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摘 要： 摘要：自身免疫性疾病是以機(jī)體自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞過度活化，大量自身抗體產(chǎn)生為特點，并引起多器官多系統(tǒng)廣泛損傷的慢性系統(tǒng)性多關(guān)節(jié)炎癥性疾
摘要：自身免疫性疾病是以機(jī)體自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞過度活化，大量自身抗體產(chǎn)生為特點，并引起多器官多系統(tǒng)廣泛損傷的慢性系統(tǒng)性多關(guān)節(jié)炎癥性疾病。研究證實，特定的腸道菌群可通過特定的分子模式誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞及炎性因子從而調(diào)節(jié)腸黏膜屏障的完整性，影響?zhàn)つっ庖吖δ埽鹈庖咝匝装Y。深入了解兩者之間的關(guān)系，對進(jìn)一步研究自身免疫性疾病的病因及發(fā)病機(jī)制，優(yōu)化治療策略等具有重要的臨床應(yīng)用價值。本文主要對腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的關(guān)系做一簡要綜述。
關(guān)鍵詞：自身免疫性疾病;腸道菌群;黏膜免疫
自身免疫性疾病是以機(jī)體自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞過度活化，大量自身抗體產(chǎn)生，并引起多器官多系統(tǒng)廣泛損傷為主要特征的慢性炎癥性疾病。研究證實，特定的腸道共生菌可通過特定的分子模式誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞及炎性因子從而調(diào)節(jié)腸黏膜屏障的完整性，影響?zhàn)つっ庖叩墓δ埽蓪Χ喾N自身免疫性疾病產(chǎn)生廣泛影響。人類皮膚、口腔及腸道黏膜表面，有大量微生物廣泛定植，尤其是在腸道，微生物的種類達(dá)400多種，總重量達(dá)1～1.5kg，這些特定腸道生境內(nèi)的微生物群統(tǒng)稱為腸道菌群，隨著高通量測序技術(shù)、環(huán)境基因組學(xué)、生物信息學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，腸道菌群作為腸道內(nèi)環(huán)境的重要組成部分已成為近年以來腸道穩(wěn)態(tài)研究的熱點。美國國立衛(wèi)生研究院和歐盟分別開展了“人類第二基因組計劃”和MetaHIT計劃，以分析微生物群的結(jié)構(gòu)變化及腸道菌群的物種分布，為后續(xù)研究腸道微生物與人類多種疾病的關(guān)系提供重要的理論依據(jù)。腸道菌群通過影響局部黏膜免疫的功能對全身免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，導(dǎo)致多種免疫性疾病的發(fā)病，尤其是因錯誤的識別并攻擊自身組織而導(dǎo)致的自身免疫性疾病[1]。現(xiàn)將腸道菌群與自身免疫性疾病有關(guān)的最新研究進(jìn)展做一簡要綜述。
1腸道菌群概述
腸道菌群是存在于人體胃腸道內(nèi)的正常微生物群，其構(gòu)成主要為細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒等。腸道細(xì)菌的總數(shù)達(dá)100萬億，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，主要由硬壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌構(gòu)成，其中嚴(yán)格厭氧菌的數(shù)量比兼性厭氧菌和需氧菌多2～3個數(shù)量級[2]。正常腸道菌群不僅可以與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障，阻止細(xì)菌、病毒和食物等抗原的入侵，還可參與人體多種正常的生理代謝過程。現(xiàn)已證明，腸道多種有益菌及其代謝產(chǎn)物，對機(jī)體免疫和生長發(fā)育發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。短鏈脂肪酸(short-chainfattyacids，SCFA)是腸道菌群將不能消化的碳水化合物發(fā)酵所產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長和分化，對腸道起營養(yǎng)作用，據(jù)Myung等研究[3]證實SCFA還可以結(jié)合并激活上皮細(xì)胞G-蛋白偶聯(lián)受體43(G-pro-teincoupledreceptors，GPR43)和G-蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein?coupledreceptors，GPR41)，促進(jìn)機(jī)體保護(hù)性免疫反應(yīng)。鼠李糖乳酸桿菌分泌的蛋白質(zhì)P40可以通過上皮生長因子受體(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)依賴通路改善腸道上皮的穩(wěn)定性，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的生長，發(fā)揮對腸道上皮細(xì)胞重要的保護(hù)作用[4]。同時，Ochoa-Repáraz等[5]證實口服人體腸道共生脆弱擬桿菌的莢膜多糖A(polysaccharideA，PSA)可預(yù)防多發(fā)性硬化癥(Multiplesclerosis，MS)的發(fā)病。除此之外腸道細(xì)菌還參與維生素的合成、鈣鎂鐵等離子的吸收、分解食物中的毒素和致癌物質(zhì)等過程。
2腸道菌群與黏膜免疫系統(tǒng)
黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有其獨特的結(jié)構(gòu)和功能，主要由腸黏膜相關(guān)淋巴組織(gut-associatedlymphatictissue，GALT)參與完成，是黏膜接觸、攝取抗原和最初免疫應(yīng)答產(chǎn)生的部位。腸道共生菌依靠免疫耐受機(jī)制不會使機(jī)體產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答，其中胸腺來源的CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(RegulatorycellTregTregs)對腸道正常共生菌的免疫耐受機(jī)制發(fā)揮重要作用[6]。當(dāng)機(jī)體在遺傳因素、環(huán)境因素等作用下對自身組織或抗原失去正常的免疫耐受能力時，便會發(fā)生一系列病理性免疫應(yīng)答，大量自身抗體錯誤識別并攻擊自身組織，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)病。腸道上皮細(xì)胞表達(dá)的多種Toll樣受體(Toll-likere-ceptors，TLR)，有識別病原相關(guān)分子模式(patho-gen-associatedmolecularpatterns，PAMPs)、激活TLR信號途徑關(guān)鍵轉(zhuǎn)接分子MyD88(myeloiddif-ferentiationprimary-responseprotein88)，及誘導(dǎo)下游炎癥反應(yīng)等功能。腸道黏膜固有層內(nèi)的M細(xì)胞可實時監(jiān)測，并及時攝取轉(zhuǎn)運腸腔內(nèi)有害病原體，濾泡區(qū)內(nèi)的樹突細(xì)胞將抗原進(jìn)行處理后和MHCⅡ類分子形成復(fù)合物，呈遞給T細(xì)胞，激活機(jī)體特異性免疫應(yīng)答。B細(xì)胞激活后可轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生sIgA，通過與細(xì)菌胞壁抗原決定簇結(jié)合包裹細(xì)菌，因此，腸道黏膜免疫反應(yīng)主要依靠黏膜內(nèi)的T細(xì)胞、B細(xì)胞及分泌至腸腔中的sIgA等共同完成腸道的局部黏膜免疫功能。研究表明腸道內(nèi)多種正常菌群可通過特定的分子機(jī)制發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用。脆弱類桿菌是腸道內(nèi)帶有莢膜的革蘭陰性短桿菌，可通過其菌體成分莢膜多糖A活化并誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生Tregs，發(fā)揮抗炎作用。這種分子作用的機(jī)制可能與PSA通過TLR2信號通路抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答，下調(diào)Th17等促炎因子的免疫反應(yīng)有關(guān)[7]。At-arashi等證實腸道內(nèi)定植的梭狀芽胞桿菌，尤其是梭菌IV簇和XIVa簇，可以通過提高體內(nèi)TGF-β的水平，促進(jìn)體內(nèi)Th17細(xì)胞的生成，并進(jìn)一步表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮Tregs樣誘導(dǎo)作用[8]。乳酸桿菌是正常存在于人體內(nèi)的益生菌，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，其數(shù)量不僅可以影響機(jī)體免疫，而且還可以通過影響T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，其可通過在小腸表達(dá)免疫調(diào)節(jié)因子，提高控制效應(yīng)細(xì)胞的能力，間接影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能[9]。
3腸道菌群與自身免疫性疾病
3.1腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腸道菌群失調(diào)與RA(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)之間的研究最早始于20世紀(jì)初提出的毒血癥因子假說，該假說認(rèn)為腸道內(nèi)革蘭陰性細(xì)菌大量增殖，會導(dǎo)致腸道產(chǎn)生多種毒性代謝產(chǎn)物并進(jìn)入血液循環(huán)，引起關(guān)節(jié)炎癥。因此，以腸道菌群-腸關(guān)節(jié)軸為治療靶向的治療方案在20世紀(jì)40年代就已應(yīng)用，其中有些甚至已經(jīng)成為目前臨床上應(yīng)用的改善病情的抗風(fēng)濕藥，比如柳氮磺胺吡啶等。但那時還鮮有直接評估RA和腸道菌群的研究。隨著多種先進(jìn)檢測手段的不斷出現(xiàn)，人們努力尋求某種特定的病原菌與RA之間的關(guān)系，有研究顯示，新發(fā)的單純應(yīng)用改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療的RA患者，腸道中普雷沃菌屬也顯著增加[10]，證實RA的發(fā)病與普雷沃菌屬感染存在相關(guān)性。Vaghef-Mehrabany等[11]臨床研究顯示，干酪乳桿菌可以顯著降低RA患者血清TNF-α、IL-6和IL-12等促炎細(xì)胞因子，同時提高IL-10等抗炎因子的水平，副干酪乳桿菌可以顯著降低RA的活動性，證明了乳酸桿菌可以有效緩解RA的病情。除腸道菌群外，另外人體口腔內(nèi)的牙齦卟啉單胞菌[12]及呼吸道黏膜表面韋榮球菌屬和普雷沃菌屬[13]均已經(jīng)證明與RA的發(fā)病有關(guān)。人體腸道內(nèi)正常菌群之間數(shù)量與功能的協(xié)調(diào)與平衡，也是維持腸道微生態(tài)平衡不可或缺的重要因素，多項研究表明腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，可誘發(fā)RA的發(fā)病甚至加重病情。Scher等[14]對健康人、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、以及新近感染的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎四組人群糞便中的菌群進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)普雷沃菌屬在新近感染的RA患者中數(shù)量明顯增加，類桿菌的數(shù)量明顯減少。Liu等[15]通過16SrRNA基因測序技術(shù)，證實早期RA患者腸道乳酸桿菌屬的數(shù)量和種類均呈增多的趨勢，乳酸桿菌的種類主要以唾液乳桿菌、惰性乳酸桿菌和瘤胃乳酸桿菌為主，而粘液乳桿菌只存在于RA患者的糞便中，在正常對照組中未被發(fā)現(xiàn)。以上證據(jù)均提示RA患者存在菌群失調(diào)，主要特點為：優(yōu)勢菌或抑炎菌(如類桿菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌等)數(shù)量減少，有害菌(如普雷沃菌屬等)數(shù)量增加及優(yōu)勢菌單菌種之間(唾液乳桿菌、惰性乳酸桿菌、瘤胃乳酸桿菌及粘液乳桿菌)的比例失調(diào)等，雖然近期的動物模型及臨床試驗證明，RA患者均存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，但腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)或誘導(dǎo)系統(tǒng)炎癥發(fā)生的機(jī)制還需深入研究，進(jìn)一步還可以從酶和代謝的角度進(jìn)一步理解RA與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系。
3.2腸道菌群與系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)的發(fā)病機(jī)制目前普遍認(rèn)為是T、B淋巴細(xì)胞的高度活化和功能異常，并產(chǎn)生大量自身抗體所導(dǎo)致的多器官多系統(tǒng)損害。人類微生物組計劃的開展從分子水平上揭示了腸道菌群基因組DNA對多種疾病發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系。Hall等[16]發(fā)現(xiàn)小鼠中腸道菌群的DNA作為一種天然免疫佐劑可以通過TLR9抑制Tregs的轉(zhuǎn)化促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生。益生菌是腸道正常菌群的優(yōu)勢菌群，能通過占位效應(yīng)、營養(yǎng)競爭作用等抑制條件致病菌的過度生長及外來致病菌的入侵，維持腸道的微生態(tài)平衡。乳酸桿菌做為改善腸道菌群失調(diào)的有效益生菌已廣泛應(yīng)用于臨床，Kosiewicz等為了證明乳酸桿菌和SLE之間的關(guān)系，對兩種自發(fā)性SLE模型小鼠B6Sle.123和(NZBx-NZW)F1均給予羅伊乳酸菌，結(jié)果表明實驗組小鼠外周血中Treg細(xì)胞的水平較正常組明顯提高，SLE的病情也得到了有效控制，因此可以推測，羅伊乳酸桿菌可以通過提高Treg細(xì)胞的水平，下調(diào)炎癥反應(yīng)，對SLE起預(yù)防作用[17]。腸道菌群不僅影響SLE的發(fā)病，還與SLE的病情直接相關(guān)。Vie-ira等[18]通過(NZWxBXSB)F1小鼠模型以及TLR7轉(zhuǎn)基因小鼠證明了在腸道菌群總數(shù)減少的情況下，可以通過阻止β-2糖蛋白受體的產(chǎn)生降低SLE患者繼發(fā)抗磷脂綜合癥的死亡率。腸道微生態(tài)的穩(wěn)定，除外源性特定細(xì)菌的影響外，腸道內(nèi)各菌群之間的協(xié)調(diào)也發(fā)揮著重要作用，腸道菌群正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，也會導(dǎo)致SLE的發(fā)病。最近AranchaHevia等利用個人化操作基因組測序儀(IonPer-sonalGenomeMachine)分別對20名SLE患者和健康對照組的腸道菌群進(jìn)行16SrRNA基因優(yōu)化擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)SLE組厚壁菌與擬桿菌的比值明顯降低，同時在門和科的水平檢測SLE組與健康對照組的厚壁桿菌表達(dá)水平。在門的水平，微生物結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為厚壁菌的數(shù)量明顯減少，而類桿菌數(shù)量明顯增多;在科的水平，微生物構(gòu)成表現(xiàn)為SLE組毛螺旋菌科的數(shù)量減少，而類桿菌及普雷沃菌科的數(shù)量增多，并對腸道內(nèi)其他菌群的比例進(jìn)行計算，直觀精確的表現(xiàn)出SLE患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變[19]以上研究結(jié)果均表明，SLE患者由于自身免疫系統(tǒng)的紊亂而導(dǎo)致不同程度的腸道菌群失調(diào)。目前腸道益生菌、糞菌移植(Fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT)等以腸道菌群為特定治療靶點的治療方法發(fā)展迅速，并已廣泛應(yīng)用于臨床，據(jù)以上研究，我們可以從調(diào)節(jié)機(jī)體腸道菌群失調(diào)，改善病理性免疫應(yīng)答，糾正機(jī)體免疫紊亂的角度探索治療SLE的新的方案。
3.3腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎脊柱關(guān)節(jié)炎(spon-dyloarthritis，SpA)是一種免疫介導(dǎo)的風(fēng)濕性疾病，近年來腸道菌群與SpA的關(guān)系日益受到眾多學(xué)者的重視，目前多種特異性病原菌已被證實與AS(強(qiáng)直性脊柱炎)的發(fā)病存在相關(guān)性。產(chǎn)堿桿菌多糖是一種來源于酵母、真菌、細(xì)菌等細(xì)胞壁的β-1，3葡聚糖，Yeoh等利用SKG小鼠模型，證明了產(chǎn)堿桿菌多糖與SpA的發(fā)病存在相關(guān)性，當(dāng)SKG小鼠飼養(yǎng)于無特定病原菌的環(huán)境時不會發(fā)病，給予產(chǎn)堿桿菌多糖后便會出現(xiàn)SpA樣的臨床表現(xiàn)，并伴有多種關(guān)節(jié)外癥狀[20]。另有研究顯示，腸道菌群不僅會導(dǎo)致SpA的發(fā)病，而且會進(jìn)一步加重SpA患者的病情，VanPraet等[21]對68名AS患者進(jìn)行回結(jié)腸鏡檢查及骶髂關(guān)節(jié)核磁檢測發(fā)現(xiàn)，與腸道組織學(xué)正常的患者相比，伴有慢性腸道炎癥的患者骶髂關(guān)節(jié)炎浸潤及骨髓水腫程度更為嚴(yán)重，但是SpA患者腸道炎癥的具體發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步證實。研究表面，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，同樣也會加重SpA的病情。Mary-EllenCostello等對AS患者的回腸末端活檢的標(biāo)本應(yīng)用16SrRNA基因測序及分析技術(shù)獲得微生物圖像，證實AS患者回腸末端微生物群落與健康對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，毛螺旋桿菌、韋榮球桿菌、普雷沃菌科、紫單包菌科以及類桿菌科的豐度較正常對照組顯著增加。以上研究結(jié)果均表明，患者均存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，并可進(jìn)一步加重SpA的病情。但是，關(guān)于SpA患者存在的腸道菌群是原發(fā)性還是繼發(fā)性改變還未完全證實，SpA導(dǎo)致的免疫紊亂會影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)失調(diào)，進(jìn)一步影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能，同時，腸道菌群在遺傳因素、飲食、肥胖等環(huán)境因素的影響下，腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，可通過黏膜免疫系統(tǒng)中多種炎性因子及受體的作用影響全身的免疫狀態(tài)，導(dǎo)致SpA的發(fā)病。關(guān)于這一問題，Kenna等[22]認(rèn)為，AS等SpA的發(fā)病與HLA-B27高度相關(guān)，HLA-B27可通過對腸道微生物基因組的影響誘發(fā)AS發(fā)病，脊柱等中軸性關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)又會反過來誘導(dǎo)IL-23增加等病理性免疫反應(yīng)，加重原有疾病的進(jìn)展。以上多位學(xué)者的實驗結(jié)果也均與這一觀點不謀而合。因此宿主自身基因和機(jī)體免疫系統(tǒng)以及微生物基因組之間的聯(lián)系還需要我們進(jìn)一步探討，以進(jìn)一步明確AS的發(fā)病機(jī)制。
3.4腸道菌群與其他自身免疫性疾病腸道菌群通過影響全身的免疫狀態(tài)，會對機(jī)體多個系統(tǒng)產(chǎn)生影響，比如其與炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥(Multi-plesclerosis，MS)等也存在千絲萬縷的聯(lián)系。腸道菌群可以活化腸上皮細(xì)胞表面的病原相關(guān)性分子模式(Microbeassociatedmolecularpatterns，MAMPs)，激活下游的信號傳導(dǎo)通路，引起上皮細(xì)胞分泌炎性因子，阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生。最近有學(xué)者運用16SrRNA技術(shù)檢測特異性抗原刺激后的IL-10-/-小鼠與WT炎癥性腸病模型小鼠發(fā)現(xiàn)，隨疾病進(jìn)展其腸道菌群的多態(tài)性降低，主要是腸道共生菌及大腸埃希菌的拷貝數(shù)進(jìn)行性下降，提出菌群失調(diào)是繼發(fā)于免疫反應(yīng)的假說，同時發(fā)現(xiàn)實驗中存在腸道細(xì)菌的特異性Th1和Th17反應(yīng)，證明了腸道菌群在黏膜免疫反應(yīng)及炎癥的級聯(lián)放大效應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[23]。YunKyungLee等[24]利用MS模型即實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎(experimentalauto-immuneencephalomyelitis，EAE)小鼠，發(fā)現(xiàn)在無菌條件下較正常環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠MS的發(fā)病率更低。而且只有在分枝桿菌定植的小鼠可以發(fā)生MS，證明了分枝桿菌可能通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17進(jìn)而導(dǎo)致MS的發(fā)病。
4展望
綜上所述，腸道菌群主要通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的分化，產(chǎn)生相應(yīng)的炎性因子，經(jīng)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量自身抗體，最終誘導(dǎo)多種效應(yīng)因子對局部組織的損傷，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)病。因此，回顧以往研究成果并結(jié)合當(dāng)前的研究進(jìn)展，可以從以下兩方面進(jìn)一步深入研究：(1)腸道黏膜免疫系統(tǒng)在腸道菌群與自身免疫性疾病之間發(fā)揮了重要的橋梁作用，以腸道黏膜免疫為特定治療靶點，阻斷或校正病理性免疫應(yīng)答過程，是否能夠成為未來治療自身免疫性疾病又一全新有效的治療方案;(2)宿主基因組和機(jī)體免疫系統(tǒng)以及微生物基因組之間相互聯(lián)系，相互作用，三者更深層次的關(guān)系還需要我們不斷地探索，以提高對RA、SLE、SpA等疾病的認(rèn)識，并進(jìn)一步優(yōu)化治療策略，更好的服務(wù)于臨床，改善疾病預(yù)后。——論文作者：李苗1，孫迪2，付冰冰1，孫曉鵬1
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