發布時間：2021-09-18所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要:白芍總苷(TGP)是中藥白芍中的主要有效成份，含有芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷等化合物，具有止痛、抗炎、保肝的作用，現臨床上廣泛應用于自身免疫性疾病，其免疫調節作用與多條通路、多種機制相關，對類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑
摘要:白芍總苷(TGP)是中藥白芍中的主要有效成份，含有芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷等化合物，具有止痛、抗炎、保肝的作用，現臨床上廣泛應用于自身免疫性疾病，其免疫調節作用與多條通路、多種機制相關，對類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、慢性蕁麻疹、白癜風、自身免疫性甲狀腺炎、免疫性肝損害等典型的自身免疫性疾病具有較好療效，現針對白芍總苷的運用及作用機制作一系統綜述。
關鍵詞:白芍總苷;自身免疫性疾病;類風濕性關節炎
自身免疫性疾病是指機體免疫系統對自身組織細胞發生免疫應答而造成細胞的破壞或組織的損傷而導致的病理狀態，發病機制復雜，與T、B、巨噬細胞功能異常，促炎癥作用的細胞因子過度表達、CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞數量及功能缺失等相關，大部分為原發性，危害嚴重，治療困難，目前常用的治療方法為激素及免疫抑制劑，往往存在較大的副作用。中醫藥在免疫調節上具有理想的效果，在治療自身免疫性疾病發揮了重要作用，與西藥聯用也有增效解毒的作用。白芍毛茛科多年生草本植物芍藥的干燥根，性微寒，味苦而酸，入肝、脾經，具有養血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽等功效，臨床用于治療頭痛、四肢攣痛、胸脅痛等癥，也是自身免疫病治療中重要的組方之一，白芍總苷是從中藥白芍中提取出的有效成份，是目前臨床運用較多的一種免疫調節劑，可以從調節Th、Treg及相關細胞因子等多方面發揮免疫調節作用，對其臨床運用作一系統總結，尤其是總結其作用機制，有利于為臨床進一步運用提供堅實的理論依據。
1類風濕性關節炎
類風濕關節炎(RA)是一種常見的自身免疫性慢性關節疾病，目前發病機制尚未十分明確，臨床用藥顯示，白芍總苷可以有效抑制或顯著減輕關節疼痛、多發性關節炎以及炎癥程度[1]，療效確切，安全性好。一項項針對白芍總苷聯合(MTX)治療RA的Meta分析顯示，TGP聯合氨甲蝶呤(MTX)治療RA具有更好的療效[2]，另一項Meta分析也顯示聯合TGP治療RA起效更早，療效更好，尤其在短期療效上更具有一定的優勢[3]，其作用機制是通過多途徑實現的。首先，TGP在臨床運用治療RA最為關鍵的一點是可以緩解患者的關節疼痛，其主要機制與TGP可通過不同途徑抑制前列腺素E2(PGE2)等炎性因子的產生相關，體外實驗研究發現，TGP可升高大鼠滑膜成纖維樣細胞(FLS)細胞膜EP2受體水平及cAMP水平，從而抑制PGE2生成，同時，TGP可抑制關節滑膜基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達，從而有效抑制機體產生炎癥應答反應[4]。對于RA相關炎癥因子的研究表明，白芍總苷能抑制大鼠腹腔巨噬細胞產生IL-1β、TNF-α，改善大鼠多發關節炎性反應[5]，能降低RA患者外周血清中IL-2、IL-6、IL-10及β-END、L-ENK、SP、IgG水平，降低足腫脹指數[6]，TGP還對RA患者的B、T淋巴細胞具有調節作用，可誘導輔助性T細胞(Thcells)激活發揮抗炎及免疫調節作用[7]，同時下調可溶性CD23的水平，抑制B細胞的增殖活化，從而有效抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素的釋放[8]，炎癥反應的抑制帶來的直接效益就是減輕疼痛、改善關節功能，防止關節變形。
2系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡(SLE)的發病機制與體液免疫失調導致補體系統功能異常密切相關，患者機體可產生大量自身抗體，形成免疫復合物引起多組織、多器官的病變[9]。目前臨床治療仍以激素與免疫抑制劑為主，研究顯示，配合TGP治療不僅可以提高療效[10]，且可以減少SLE患者治療過程中激素與免疫抑制劑的使用劑量，降低不良反應發生率、感染發生率及疾病復發率，具有一定的臨床運用價值[11]。一項針對白芍總苷治療SLE的Meta分析結果顯示，聯合運用TGP后，治療的有效率、復發率、激素治療前后差值、治療后激素量、ESR、CRP、ANA均優于對照組，TGP較對照組對SLE各項指標的改善更有效[12]。梁小紅等[13]研究發現，聯用TGP可在更短時間內降低SLE患者血清IL-8、TNF-α和INF-α水平。李智等[14]采用白芍總苷聯合他克莫司治療SLE，聯合組患者血清各項抗體轉陰率主于對照組，且復發率更低。動物實驗研究發現TGP可降低狼瘡性腎炎模型小鼠的尿蛋白含量和血清抗dsDNA抗體、抗核抗體水平，明顯改善腎組織病理損害[15]。近年研究發現，白芍總苷可抑制兒紅斑狼瘡患者Toll樣受體-9的上調，阻遏B細胞活化和免疫復合物的沉積[16];TGP可顯著提高活動期SLE患者低表達水平的CD4+CD25+T細胞[17]，提高免疫耐受能力，減輕自身免疫反應[18]，并通過升高ITGAL基因啟動子甲基化水平降低SLE患者外周血CD4+T細胞中CD11a表達水平[19]，抑制自身免疫反應的發展[20];近年來研究發現來自B淋巴細胞的CpG-ODN可以促進外周血PBMC中B淋巴細胞內TLR9的表達，與SLE病情嚴重程度相關，而TGP可以減弱CpG-ODN對TLR9的表達上調作用[16]，從而緩解病情，是TGP治療SLE的潛在靶點。
3皮膚病
臨床上常見的慢性皮膚病有相當一部分屬于自身免疫性疾病，運用TGP也獲得了較好的療效，本文針對發病率較高，運用TGP效果較為明顯的銀屑病、慢性蕁麻疹及白癜風做一綜述。
3.1銀屑病
銀屑病俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，TGP已廣泛用于治療銀屑病，對延長銀屑病緩解期起到積極的作用[21]。Cai等[22]研究認為銀屑病的發生與T細胞介導的免疫反應密切相關，尤其是輔助性T細胞的各類亞群，TGP可以通過降低患者外周血中Thl7、Th22細胞水平，減少其相關細胞因子IL-17A、IL-22的釋放，從而減輕Thl7、Th22細胞介導的炎癥反應[23]。有研究顯示銀屑病的發生與機體STAT3mRNA表達異常升高相關，在使用TGP治療后，STAT3mRNA的含量顯著降低，因此推測，TGP可能抑制了STAT3的過度表達從而發揮治療作用[24]。最新的一項研究表明，角質形成細胞生長因子(KGF)可能參與角質形成細胞分化和發育的調節，KGF可以劑量依賴性方式促進T細胞的增殖，經KGF處理的細胞血管內皮生長因子(VEGF)的表達水平顯著升高，與疾病的發生發展相關，TGP可以通過誘導G1期細胞周期的停滯來抑制T細胞的過度增殖，下調IL-22與VEGF的表達，此外，與單獨用KGF處理的細胞相比，用p38MAPK抑制劑和KGF或TGP和KGF的組合處理后，ILα22和VEGF的mRNA和蛋白質表達水平下降，表明TGP對銀屑病的治療作用可能是通過調節p38MAPK/NFκBp65信號通路實現的[25]。
3.2慢性蕁麻疹
慢性蕁麻疹目前尚未明確其病因，通常認為與肥大細胞釋放過多白三烯、白介素、組胺、花生四烯酸等活性遞質、IgE高親和力抗體受體相關，目前證實患者普遍存在Th1/Th2細胞失衡，TGP可增高Th1細胞占比，可降低Th2細胞占比，增高Th1/Th2比值[26]，對TGP的藥理學研究也證實，TGP可調節Th1和Th2之間的平衡。一項基于白芍總苷治療蕁麻疹的Meta分析顯示，白芍總苷聯合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹療效更佳，但也應注意其導致腹瀉的發生率也增加[27]。
3.3白癜風
白癜風是一種病因不明的色素脫失性皮膚病，與Treg水平相關，葉蓉等[28]通過研究發現白芍總苷對白癜風患者具有免疫調節功能，可能通過升高白癜風患者外周血中CD4+/CD8+T細胞比值和CD4+CD25+Treg水平，從而提高患者對維持機體免疫自穩和免疫耐受的能力，進而促進皮損的愈合。
相關期刊推薦：《中華微生物學和免疫學雜志》1981年創刊，是中國科協所屬的科技期刊，為中華醫學會主辦的系列雜志之一，由北京生物制品研究所編輯出版。辟有：細菌學、病毒學、分子微生物學、基礎免疫學、臨床微生物學、臨床免疫學、免疫遺傳、腫瘤免疫。中藥與免疫、免疫學技術、檢測技術等欄目。
4自身免疫性甲狀腺炎
自身免疫性甲狀腺炎(AIT)的主要特征是甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤，血清甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)的升高，在臨床上，TGP并未廣泛用于AIT的治療，但在動物實驗中，已證實TGP對AIT具有很好的免疫調節作用。牧亞峰等[29]發現TGP可以能夠減少AIT大鼠甲狀腺組織間質內淋巴細胞浸潤，減少甲狀腺組織中Fas、FasL的表達，減輕炎性反應，減少甲狀腺細胞的凋亡，降低AIT大鼠血清TGAb和TPOAb的滴度，調節Th1/Th2免疫偏移。王萍等[30]發現高劑量TGP可顯著抑制AIT小鼠脾細胞IFN-γ和IL-4其治療作用可能與調節AIT小鼠亢進的細胞免疫和體液免疫功能及平衡細胞因子表達有關。筆者前期研究發現TGP可以提高AIT大鼠脾臟中CD4+CD25+Foxp3+Treg比例從而維持機體免疫耐受，防止自身免疫性損傷[31]，童芳等[32]證實TGP可調節AIT小鼠Treg/Th17軸平衡，提高Treg比例，降低Th17比例。將來在臨床上，TGP或可成為治療AIT的有效藥物。
5免疫性肝損傷
現代藥理學研究證實了白芍總苷的護肝作用，免疫性肝損傷小鼠對白芍總苷的吸收速度較正常小鼠加快，吸收量較大，消除減慢[33]。TGP對小鼠免疫性肝損傷具有減輕作用，對肝損傷大鼠體外KC促HSC增殖具有抑制作用，其機制可能與抑制脂質過氧化等作用有關[34]。邵芙蓉等[35]證實TGP聯合黃芪總皂苷能降低免疫性肝損傷小鼠血清中升高的ALT、AST水平及降低肝勻漿MDA水平、降低TNF-α水平。一項體外研究顯示，TGP可提高大鼠體外循環后肝損傷后大鼠肝細胞中膽鹽轉運蛋白:鈉/牛黃膽酸鹽共轉運子(NTCP)、膽鹽輸出泵(BSEP)、類法尼醇X受體(FXR)的水平發揮護肝作用[36]，另外戴俐明等[37]給藥物性肝損傷小鼠預防性給TGP，結果發現TGP有明顯的護肝作用。萬琦兵等[38]使用白芍總苷聯合潑尼松片治療干燥綜合征所致的肝損害73例，取得良好的臨床效果。
6小結與展望
總而言之白芍是一類具有多種生理與藥理活性的中藥，中醫在臨床運用中通過不同的配伍可發揮其不同的效用，除了運用在肝病、疼痛等疾病，也逐漸成為了治療自身免疫性疾病的重要藥物，且有著不良作用較少的優點，其主要有效成份TGP的作用更加引起學者重視�，F代藥理學研究證實TGP對免疫細胞的增殖和免疫活性物質的產生有著雙向調節作用，既可促進也可抑制，與藥物濃度和自身免疫狀態相關，但在自身免疫反應中，多表現為對于免疫活性物質的抑制，總結TGP對于自身免疫性疾病的作用機制，其共同點主要集中在以下幾個方面:①減少相關炎癥因子的表達。TGP下調炎癥因子的表達是其治療自身免疫性疾病的根本依據，機制較為復雜，可直接作用，也可通過作用于T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞而發揮作用。②下調Th的表達，Th在機體介導免疫應答中發揮了重要的作用，其不同亞型可分泌各類有促炎作用的細胞因子，自身免疫性疾病患者往往存在Th的過表達，而TGP可顯著抑制Th，從而發揮免疫抑制作用。③調節Th1/Th2細胞平衡，自身免疫性疾病患者普遍存在Th1/Th2細胞失衡，TGP可增高Th1細胞占比，可降低Th2細胞占比，維持Th1/Th2細胞平衡。④可上調Treg的表達及調節Treg/Th17細胞軸平衡，Treg是機體中的一種具有負向免疫調節的T細胞亞群，可維持機體的自身免疫耐受，自身免疫性疾病患者機體中可存在Treg功能及數量的缺失，以及Treg/Th17細胞軸失衡，而TGP可上調Treg表達，下降Th17表達，調節Treg/Th17細胞軸平衡。總而言之，TGP可在多個環節可以影響細胞免疫、體液免疫及炎癥過程，可調節B細胞功能及T細胞功能，抑制巨噬細胞活化，調節相關炎癥因子表達，控制介導變態反應，使其恢復到正常狀態，降低炎癥反應，維持機體的免疫耐受，從而減輕自身免疫反應。臨床運用安全性好，毒副作用小，但應注意其有促進腹瀉的作用，臨床運用時需掌握用藥的適應癥。相信隨著對TGP藥理研究的深入及臨床運用的推廣，將來在免疫調節及自身免疫性疾病治療領域將會有更加廣闊的前景。——論文作者：余欣然，曹峰，陳云志*
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