發布時間：所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 在世界范圍內，結直腸癌是位居第四的惡性腫瘤。2002年全球結直腸癌共發生約100萬例，死亡53萬例。在美國，結腸癌在與癌癥相關的死亡中是第二大致死疾
在世界范圍內，結直腸癌是位居第四的惡性腫瘤。2002年全球結直腸癌共發生約100萬例，死亡53萬例。在美國，結腸癌在與癌癥相關的死亡中是第二大致死疾病。我國結直腸癌發病率有上升趨勢，據2000年調查結果顯示，在我國北京和上海等大城市結直腸癌的發病率已上升至第2位或第3位。目前結腸鏡對結直腸癌檢查的靈敏度和特異性最高，但由于費用較高、患者痛苦較大和操作要求高等原因降低了患者愿意做該項檢查的程度，致使很多患者拖到晚期。腫瘤標志物：具有微創，檢測方便，費用低，便于普查等優點，可應用于結直腸癌篩查、診斷、判斷預后、治療監測等，但目前還沒找到理想的腫瘤標志物，當前腫瘤標志物是生命科學領域研究的熱點之一。本文就結直腸癌腫瘤標記物研究進展作一綜述。
1 蛋白類復合物
1.1 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)
CEA是一種相對分子質量為200 ku的大分子糖蛋白，血清CEA水平升高與結直腸癌分期有一定關系，以CEA>5 ng/mL為標準，Dukes A、B、C、D分別占3%、25%、 45%、65%。瑞典一項70 000人的研究顯示，CEA高于5.6 ng/L,強烈提示患有結直腸癌(OR 7.9，95%的可信區間)。血樣中CEA升高的受試者，有30%兩年內診斷結直腸癌，但是大多數(66%)兩年內診斷結直腸癌的受試者，CEA卻在正常范圍內。盡管該項試驗CEA的特異性高達99%，但敏感性非常低，所以CEA不適合做大規模的篩查指標。另外韓國一項對2 230例結直腸癌患者的研究顯示術前CEA水平是一個重要的獨立預后變量，術前CEA水平升高則5年生存率下降。一般CEA在術后4～6周逐漸下降到正常水平，結直腸癌術后CEA水平沒有下降，提示手術不徹底，如再次升高，提示腫瘤復發或轉移，大約75%復發結直腸癌患者CEA水平會升高。所以CEA可以作為結直腸癌術后的監測指標。最近一項研究報道靜脈血中CEA mRNA陽性，預測肝轉移和局部復發的準確性超過了 80%，但敏感性分別只有30%和9%;此外，腸系膜靜脈血CEA水平是肝轉移的一個敏感的標志物，敏感性能達到95%，而且，還是預測患者5年生存率的特異性指標，特異性達84%。最新的NCCN結直腸癌指南也建議對于T2期或者更大病灶的患者，2年內每3個月行CEA檢查，隨后每6個月1次，3～5年。總之CEA是目前結直腸癌最常應用和最有價值的腫瘤標志物。
1.2 凋亡抑制蛋白(survivin)
Survivin是新近發現的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，lAP)家族的一員。在大部分正常分化組織中檢測不到而在發育中的胚胎組織和快速分裂細胞中高表達。凋亡，也稱程序化細胞死亡，是細胞進化過程中高度保守、受機體嚴密調控、在特定時空中發生的細胞“自殺”現象。細胞凋亡對于多細胞生物體的發育和穩態的維持是至關重要的，尤其是在胚胎發育造型、細胞數量的精細調控和具有潛在危險性細胞的清除方面發揮重要的作用，細胞凋亡過度或者減弱是許多疾病發病的病理生理學基礎。凋亡缺陷會導致促發腫瘤的證據引人注目，在結直腸癌的發生過程中細胞增殖和凋亡的失衡可能是重要的潛在原因，眾多證據表明許多分子如p53和bcl?研究顯示survivin mRNA在結直腸癌標本中的表達明顯高于鄰近正常組織(67.3%vs 25%，P<0.01)，而且，survivin mRNA的表達與survivin蛋白的表達有很好的相關性。研究發現，survivin過度表達不但抑制細胞死亡，而且提示存在大量的增殖細胞，通過抑制凋亡和促進增殖，survivin在結直腸癌的發生過程中起重要作用。對survivin的開發可能為腫瘤的診斷提供重要信息，以及為腫瘤的治療提供新的選擇。需要進一步研究確定survivin在結直腸癌的發生發展過程中的潛在作用和機制。
1.3 細胞角蛋白(Cytokeratin，CK)
CK主要存于于上皮細胞胞漿中，是構成細胞骨架的一類中間絲狀物，有多種類型其中以細胞角蛋白19(CKl9)片段(cytokeratin 19 fragments)CYFRA21?1在惡性腫瘤診斷中最為重要，細胞癌變時CKl9釋放增加，這與CKl9的DNA基因組改變有關，CKl9經蛋白酶降解或細胞凋亡后其碎片釋放入血[15，16]。研究表明，在診斷結直腸癌腺癌方面，細胞角蛋白比CEA更敏感。對于有播散的結直腸癌，敏感性會升高。但對于結直腸癌根治后的患者，細胞角蛋白不能判斷其預后[16]。
2 糖鏈抗原
CAl9?9是從結腸癌細胞株中分離出來一種低聚糖類相關抗原，Nakagoe等研究認為術前CAl9?9升高是淋巴結陰性結直腸癌患者術后復發的一個獨立標志物。最近一項研究發現術前CEA和CAl9?9同時升高是獨立的預后指標。該研究還發現，術前CEA或CAl9?9升高都與使患者預后不佳。目前還沒有足夠的證據支持CAl9?9用于結直腸癌的篩檢、診斷、分期、監測。但對于胰腺癌的判斷CA19?9的敏感性和特異性分別能達到71%和83%，結合年齡和黃疸因素，敏感性和特異性可進一步提高[19]。CA242是一種唾液酸化黏糖蛋白，對于結直腸癌，與術后單用CEA監測相比，監測CA242能獲得更多的臨床信息，瑞典一項基于70 000人的研究顯示，以CA242 24.5 u/mL為限，對結直腸癌的檢出價值不大，與對照組相比無明顯區別。
3 酶
3.1 激肽釋放酶10(kallikreinl0，KLK10)
KLK10是近年來發現的激肽釋放酶家族的成員之一，編碼一種分泌性絲氨酸蛋白酶，即KLK10有關研究發現，KLK10基因在乳腺癌、前列腺癌及睪丸癌組織中表達下調或完全缺失，而在卵巢癌組織中呈異常高表達，并受類固醇激素的調控，是與內分泌有關的腫瘤新型標記物[21～23]，有研究發現，類固醇激素，特別是雌激素受體(ER)?β(ER?β)的信號通路與結直腸癌的發生、發展有關，因此推測，結直腸癌也是與內分泌相關的腫瘤。最近一項研究顯示結直腸癌組織中KLK10顯著高于相應正常結直腸組織，表達水平與淋巴結轉移及臨床分期顯著相關，且其蛋白水平表達也有相同趨勢。因此認為，KLK10基因可能是基因突變或者是單核苷酸多態性(SNP)的靶點，KLK10基因在結直腸癌組織中的高表達，可能作為結直腸癌新的標記物，在今后結直腸癌的診斷及預后評價方面有進一步研究的價值。
3.2 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)
基質金屬蛋白酶(MMPs)是一組鋅離子依賴性蛋白酶，其家族包括23個成員，與細胞外基質的降解和重塑有關，參與正常組織的發育和疾病的發生。其中一種疾病便是腫瘤，各種不同的基質金屬蛋白酶參與腫瘤細胞外基質的相互作用，基質降解，和腫瘤細胞轉移。Zeng等發現TIMP?1 mRNA水平與進展期的結直腸癌分期正相關，隨后有報道，循環中TIMP?1與結直腸癌的預后強相關，而且也顯示出TIMP?1檢測結直腸癌方面的敏感性和特異性。Tutton等研究，血漿 MMP?2和MMP?9水平在結直腸癌患者的隨防中可以作為判斷疾病狀態的非侵入性標志。最近一項研究顯示，裂解明膠的曲前MMP?2活性單獨或與TIMP?1一起與結直腸癌的存在相關，可能在結直腸癌的診斷方面有價值，可該研究已經證明MMP?1極有可能成為預測結直腸癌患者生存率的標志物。為了評價MMP的臨床價值以及對結直腸癌的診斷價值，應該對各種胃腸道疾病以及早期的腫瘤患者作進一步的研究，而且還應該和TIMP?1，CEA等其它有潛力的標志物一起研究。
4 激素類
4.1 血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)
VEFG是一種糖基化多肽性分泌因子。VEGF作用的發揮主要依賴于同內皮細胞膜上相應受體的特異結合，可以促進內皮細胞有絲分裂增殖、遷移，并可以改變血管內皮細胞基因表達方式，形成新生的血管，增強血管通透性這些是腫瘤組織生長的必備條件。腫瘤血管的生成對腫瘤初期的生長到晚期的遠處轉移至關重要。在血管生成的因素中VEGF是特異性的有效促進因子，它作用于血管內皮促進新的血管形成。在結直腸癌，VEGF也是腫瘤血管形成的關鍵因素，與正常的表皮細胞相比，VEGF強烈的表達于惡性的表皮細胞。腫瘤過度表達VEGF預示預后不良，可能對于腫瘤的轉移和復發也有預測作用。這些發現提示，VEGF定量檢測可用有助于判斷預后和對抗血管治療進行評價。有研究表明，術前的血管內皮生長因子與結直腸癌的進展有很好的相關性，VEGF的升高的陽性率比CEA高，尤其對于早期患者，大約有一半的CEA未升高患者VEGF升高，但對于術后的患者 VEGF的變化還不清楚。
4.2 轉化生長因子?β(transforming growth factors?β，TGFp?β)
TGF?β是一類多功能的多肽類生長因子，能誘導腸道上皮細胞生長抑制、凋亡以及分化。 一般情況下，TGF?β能抑制正常腸道上皮細胞的生長，但是能轉變成腫瘤進展和惡變的刺激因子。有研究顯示TGF?β在結直腸癌患者和非結直腸癌患者的表達存在明顯差異(78.6%和30%，P<0.01)，同時在原發腫瘤和淋巴結轉移(87.5%，P<0.01)以及和遠處轉移(92.8%，P<0.01)也存在明顯差異。原發腫瘤在侵襲前與TGF?β的表達顯示出統計學的相關(P<0.01)。有研究報道許多腫瘤細胞，包括結腸癌細胞能分泌TGF?β。TGF?β升高的結直腸癌患者提示結直腸癌遠處轉移的潛在性增加。另有報道指出結直腸癌患者血漿活性 TGF?β1的濃度明顯高于健康者。最近又研究表明，結直腸癌表達TGF?β則淋巴結和遠處轉移的機會增大。T1期結直腸癌表達TGF?β與腫瘤發展、侵犯血管、淋巴結和遠處轉移強力相關。這些研究提示TGF可能與結直腸癌的侵襲性密切相關。
