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摘 要： 論文摘要：目前，HA已被美國FDA批準用于治療膝關節OA，對治療其他關節OA也有一定效果，尤其是當患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應時最為適用。此外，HA也可用于關節扭傷、凍結肩、肩袖損傷和類風濕關節炎等疾病治療。
論文摘要：目前，HA已被美國FDA批準用于治療膝關節OA，對治療其他關節OA也有一定效果，尤其是當患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應時最為適用。此外，HA也可用于關節扭傷、凍結肩、肩袖損傷和類風濕關節炎等疾病治療。
關鍵詞：透明質酸,運動醫學,骨關節炎,凍結肩,肩袖損傷,全科護理雜志
本文選自《全科護理雜志》辦刊宗旨：主要面向全國基層醫院和社區醫療機構，反映國家護理科技發展動態，跟蹤國內外護理科研新動向，綜述護理科研進展，報道護理新知識、新技術，展示護理科研優秀成果及先進經驗，對各級醫院和社區醫療機構護理起到交流、示范、引導作用。
引言
透明質酸(hyaluronic acid, HA)是一種獨特的線性黏多糖，廣泛分布于人體各組織的細胞外基質中，具有很強的親水性和高度的黏彈性。HA是關節滑液的主要成分，由滑膜細胞、成纖維細胞和軟骨細胞分泌，在保護關節軟骨中起著重要作用。目前，HA已廣泛應用于運動醫學領域、特別是骨關節炎治療，同時也被用于關節扭傷、凍結肩和肩袖損傷等疾病治療。本文就HA的理化特性及其在運動醫學中的應用情況作一綜述。
關節滑液是維持關節功能的基本物質。當關節處于慢運動(如正常行走)狀態時，它主要起著潤滑劑的作用，以減少組織間的摩擦;當關節處于快運動(如跑步)狀態時，它主要起著彈性減震器的作用，以緩沖應力對關節的撞擊、保護軟骨。關節滑液還具有向關節軟骨提供營養和傳遞細胞信號的作用。透明質酸(hyaluronic acid, HA)是關節滑液的主要成分，由滑膜細胞、成纖維細胞和軟骨細胞分泌，具有調節蛋白質表達、協助水和電解質擴散和轉運以及促進傷口愈合等多種生理功能，在保護關節軟骨方面起著重要作用[1]。目前，HA已廣泛應用于臨床醫學、組織工程和生物材料等領域。本文就HA的理化特性、作用機理及其在運動醫學中的應用情況等作一綜述。
1 理化特性
HA是一種獨特的線性黏多糖，由N-乙酞葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交聯而成，廣泛分布于人體各組織的細胞外基質(如玻璃體、關節滑液和軟骨等)中，具有很強的親水性和高度的黏彈性。HA可分為內源性和外源性兩類：內源性HA由人體分泌，分子量約為(4～10)×106 Da，在關節滑液中的濃度約為3.5 g/L;外源性HA即外來補充的HA，包括低分子量[(0.5～1.5)×106 Da]和高分子量[(6～7)×106 Da]HA。當內源性HA生成和代謝異常、導致組織和器官功能障礙時，可補充外源性HA。不同分子量的HA在關節腔內的半衰期不同，一般隨分子量增高而半衰期延長，但大多數HA注射液的半衰期不超過1 d。注入關節腔內的HA 2 h內即可滲入滑膜、韌帶和相鄰肌肉中，6 h內可進入軟骨，72 h后在關節腔內的殘留量僅為給藥量的10%。
2 治療骨關節疾病的作用機制
目前，HA已廣泛應用于骨關節疾病、特別是骨關節炎(osteoarthritis, OA)治療，作用機制主要包括3個方面：①覆蓋、潤滑和緩沖應力。關節滑液中的HA具有高度的黏彈性，可對關節軟骨起到減震和潤滑等保護作用。此外，HA對細菌、毒素和免疫復合物等具有屏障作用，可保護軟骨免受酶、化學物質和毒素等的影響。Yasuda等[2]研究發現，OA患者關節內致炎細胞因子和基質退化產物的增加會誘導分解代謝酶(如膠原酶、變性酶)的生成、導致關節軟骨退變，而HA可抑制分解代謝酶對軟骨的降解，從而達到保護軟骨的作用。②減輕炎癥反應。HA與HA受體CD44和CD168結合后能減少炎性細胞的數量以及白介素-1(IL-1)、前列腺素E2(PGE2)和基質金屬蛋白酶的合成和釋放，從而達到抗炎的作用[3]。③通過促進內源性高分子量HA的合成而改善病理性關節滑液的性狀，達到持續緩解癥狀、延緩骨關節炎進展的作用[4]。HA還能通過促進多糖和膠原的合成而促進軟骨再生。由于HA半衰期較短，故推測注射外源性HA后OA癥狀持續改善可能與其促進了內源性HA的合成有關[4]。
3 在運動醫學中的應用
3.1 OA
OA是中、老年人的常見病、多發病，是導致關節功能障礙及疼痛的主要原因之一。非甾體抗炎藥(NSAID)、選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑和糖皮質激素等雖能暫時緩解疼痛、改善關節功能，但均不能延緩OA的進展或逆轉關節損害，長期用藥還會導致不良反應增加。目前，臨床上已廣泛采用HA關節腔注射治療OA，尤其是當患者采用功能鍛煉、理療、減輕體重、應用矯形器和上述止痛藥等綜合治療效果不佳時或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應時最為適用。
3.1.1 膝關節OA
HA已被美國FDA批準用于治療膝關節OA[5]。英國皇家醫師學院通過對40項隨機、對照臨床試驗(5 227名患者)進行系統分析后發現，與對照組(關節腔內注射安慰劑)相比，膝關節腔內注射HA可明顯緩解患者的疼痛癥狀并改善關節功能[6,7]，且低分子量和高分子量HA的治療效果沒有明顯差異[8,9]。Bannuru等[10]通過對7項隨機、對照臨床試驗(606名患者)進行Meta分析以比較關節腔內注射HA和糖皮質激素治療膝關節OA的療效后發現，1～4周內糖皮質激素控制疼痛癥狀的效果較好、4周時兩藥療效相當、8周后則HA更有效，表明盡管HA緩解疼痛的作用出現較晚，但持續時間卻較糖皮質激素長。根據X線檢查OA的Kellgren-Lawrence(K-L)分類[11]，發現HA最適宜用于治療K-L分類Ⅱ～Ⅲ級的膝關節OA患者;對嚴重OA(K-L分類Ⅳ級)、關節間隙明顯狹窄、有嚴重骨硬化和畸形、多發較大骨贅或關節功能有明顯障礙患者，盡管關節腔內注射HA能緩解部分癥狀，但對關節功能改善無明顯效果。不過，若患者不能耐受其他治療方法時，為緩解癥狀，亦可采用HA治療。對K-L分類Ⅰ級患者、特別是有關節軟骨損傷者，目前多主張早期應用關節腔內注射HA。醫藥論文發表
3.1.2 其他關節OA
與膝關節OA相比，目前關節腔內注射HA治療髖關節OA的文獻報道較少，原因可能與髖關節位置較深且周圍毗鄰重要血管神經有關。研究發現，與注射安慰劑相比，髖關節腔內注射HA可明顯緩解疼痛癥狀、改善關節功能[12]。在治療肩關節OA方面，研究發現關節腔內注射低分子量和高分子量HA均可明顯緩解關節疼痛、改善關節活動度，療效持續時間達7～26周[13,14]。此外，關節腔內注射HA還被用于治療踝關節OA、腕關節OA和顳下頜關節OA。有研究發現，踝關節腔內注射HA后1周，患者的關節疼痛明顯緩解且此作用可持續3～18個月[15,16]，6個月時的患者總體滿意度達86.7% [15];腕關節腔內注射HA后，關節疼痛明顯改善、關節功能和活動度明顯提高[17];顳下頜關節腔內注射HA后1～6個月，靜息和咀嚼疼痛明顯緩解，療效可持續12個月[18]。
3.2 關節清理和半月板成形術后
近來研究發現，對行關節鏡下關節清理術和半月板成形術后患者進行關節腔內注射HA有助于緩解疼痛、改善關節功能。例如，Heybeli等[19]對行關節鏡下關節清理術后3周的膝關節OA患者進行關節腔內注射HA，結果發現治療組患者6周內的疼痛緩解及關節功能改善情況明顯好于對照組(僅行關節清理術)。Atay等[20]對在行關節鏡下關節清理術后膝關節OA患者的關節腔內分別注射低分子量和高分子量HA并另設對照組(僅行關節清理術)后發現，隨訪12個月內HA注射組的關節功能較對照組明顯改善，且低分子量和高分子量HA組間的療效沒有明顯差異。Carpenter等[21]研究發現，與行單純關節清理術相比，對踝關節OA患者在行關節清理術后進行關節腔內注射HA可明顯緩解疼痛癥狀。Rafael等[22]將56名膝關節半月板損傷患者隨機分為HA組和生理鹽水組，然后分別在行關節鏡下半月板成形術后即刻給予關節腔內注射HA和生理鹽水。隨訪4周發現，HA組的疼痛較對照組明顯緩解。Mathies等[23]發現，對行關節鏡下半月板成形術后患者給予關節腔內注射HA能明顯減輕術后的關節疼痛和腫脹程度、提高手術療效。
3.3 關節扭傷或骨折術后
對關節扭傷或骨折術后需要長時間關節制動的患者可給予關節腔內注射HA，以延緩關節軟骨的退變、減少關節黏連、促進關節功能的恢復。例如，Jazrawi等[24]研究發現，在急性膝關節損傷(如半月板撕裂或前交叉韌帶撕裂)后給予關節腔內注射HA可明顯改善患者的疼痛癥狀并延緩創傷后骨關節炎的發生。Petrella等[25]將158名急性踝關節外側扭傷運動員隨機分為兩組，然后分別在關節周圍注射HA和安慰劑并配以相同的標準治療程序。隨訪24個月后發現，注射HA組患者的疼痛較對照組明顯緩解且重返運動時間早、踝關節再扭傷率低、患者滿意度高。另有研究發現，在膝關節骨折術后給予關節腔內注射HA能改善關節功能、促進康復，可作為手術后一種積極的輔助治療方法[26,27]。
3.4 其他
3.4.1 凍結肩
凍結肩是以進行性肩關節疼痛和活動受限為特點的疾病，好發于50～60歲的中、老年人，主要表現為肩關節各個方向上主動與被動活動受限、尤以外旋活動受限最甚。Calis等[28]將90名凍結肩患者隨機分為HA注射組、曲安奈德注射組、物理治療組和對照組，3個月后發現各治療組的Constant評分均較對照組明顯升高、疼痛和關節活動度亦較對照組有所改善，其中物理治療組改善最為明顯。Nago等[29]的體外研究發現，HA可抑制關節囊成纖維細胞增殖、降低黏連相關原膠原和細胞因子的mRNA表達水平，推測HA抑制關節黏連的作用可能與此有關。
3.4.2 肩袖損傷
Chou等[30]將51名肩袖部分損傷患者隨機分為HA組(25名，肩峰下注射HA)和對照組(26名，肩峰下注射生理鹽水)，6周后發現治療組的Constant評分和《視覺模擬量表(Visual Analogue Scale, VAS)》評分均較對照組明顯增高，且平均隨訪33.1個月未發現有明顯不良反應。體外研究發現，HA可下調IL-1誘導的肩峰下滑膜成纖維細胞的mRNA表達和COX-2/PGE2產生，推測這可能是HA治療肩袖損傷有效的原因[31]。
3.4.3 類風濕關節炎
類風濕關節炎患者出現OA表現時可使用HA治療。Goto等[32]對25名類風濕關節炎患者進行關節腔內注射HA，隨訪發現患者的疼痛、炎癥等癥狀明顯改善且關節滑液中的PGE2水平明顯下降。Chou等[33]的臨床研究也發現，關節腔內注射HA對有OA表現的類風濕關節炎患者有明顯療效，關節疼痛和功能明顯改善。
3.4.4 肌腱修補術后
HA還可用于肌腱和韌帶修補術后預防黏連。例如，Ozgenel等[34]在行示指屈肌腱損傷修復術后即刻及修復術后1、2周時分別于肌腱縫合處注射HA和生理鹽水，隨訪3個月后發現注射HA組的示指主動及被動活動度明顯優于生理鹽水組，推測可能與HA降低了術后黏連有關。
4 安全性
HA具有良好的生物相容性，能在體內完全代謝，無毒、無趨化作用，安全性好[35]。目前尚未見到HA有全身性不良反應的報道，其最常見的不良反應為注射部位和關節出現輕、中度疼痛和腫脹，偶爾伴有頭痛、發熱和藥疹，一般持續2～7 d后消失，患者多能耐受、無需特殊處理，也不影響患者的日常活動。對疼痛癥狀較重者，還可給予口服或外用止痛藥物。HA的過敏反應和關節化膿性感染罕見[35]，但對禽類或蛋類過敏的患者應慎用HA，如發現過敏應立即停藥并作相應抗過敏處理。注射HA時應嚴格無菌操作，避免感染。
5 結語
HA治療骨關節疾病安全、有效，能緩解癥狀、改善關節功能。目前，HA已被美國FDA批準用于治療膝關節OA，對治療其他關節OA也有一定效果，尤其是當患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應時最為適用。此外，HA也可用于關節扭傷、凍結肩、肩袖損傷和類風濕關節炎等疾病治療。HA的應用可減少NSAID的用量、降低醫療費用并減少藥物不良反應，但仍有許多問題亟待解決。例如，高分子量HA的半衰期延長、在關節腔內作用的時間延長，那么其療效是否比低分子量HA更好呢?另外，不能忽視關節腔內注射安慰劑的效應[36]，即去除安慰劑效應后HA的確切療效究竟有多大還待設計嚴格的隨機、對照臨床研究的揭示。
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