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摘 要： 摘要：氧氣是生命活動必不可少的物質基礎，由高原低壓低氧及呼吸系統疾
摘要：氧氣是生命活動必不可少的物質基礎，由高原低壓低氧及呼吸系統疾病、心血管疾病等內外界因素引起的缺氧可導致線粒體損傷，能量代謝紊亂，氧化應激，炎癥爆發等一系列反應，進而損傷機體。研發安全、有效的治療藥物顯得尤為重要。近年來大量研究表明，中藥在抗缺氧方面有巨大的潛力。本文歸納總結了抗缺氧中藥單體化合物、中藥提取物及中藥復方的研究進展，為抗缺氧中藥的深入研究和開發提供思路，為其臨床應用提供參考。
關鍵詞：抗缺氧;缺氧損傷;單體化合物;中藥提取物;中藥復方
氧氣是生命活動重要的組成部分，氧氣供應并擴散到組織中對于生存是必不可少的，對于氧氣這樣一個生命活動所必需的基本物質，細胞進化出了復雜的調控機制[1]。然而，因環境問題(如高海拔地區)或自身原因(患有呼吸系統疾病等)等，缺氧情況仍然會在不同人群中出現，從而影響各項身體機能，誘導疾病的發生及加重病情的惡化。
臨床上常用的抗缺氧藥物一般是尼莫地平、地塞米松等西藥，對缺氧癥狀有一定的緩解作用，但其副作用較大，應用受到很大限制。而中藥在抗缺氧方面有著獨特的療效，且毒副作用少，應用廣泛，可通過提高機體急性缺氧耐力，提高動脈血氧分壓及血氧飽和度，保護缺氧狀態下神經系統、心血管系統等免受損傷，調控缺氧狀態下機體能量代謝、提高機體抗缺氧能力，抑制缺氧誘導的細胞凋亡等方面，經多層次、多靶點預防對抗缺氧損傷，具有廣闊的開發應用前景。
1缺氧致各類機體損傷
人體各個器官都需要氧氣，各個器官對氧氣需求量各不相同。當供氧量低或者利用率減少的時候，機體便會因缺氧而產生過度的氧化應激，引發炎癥反應、細胞凋亡及能量代謝紊亂等，從而導致各組織器官損傷，產生高原腦水腫、高原肺水腫、癌癥及高血壓等疾病[2]。
1.1腦損傷
缺氧首先會影響大腦，由于大腦本身沒有葡萄糖和氧氣的儲備，它完全依靠血液循環來提供營養，因此大腦對局部缺血和缺氧的耐受性極差。缺氧可引起痙攣和增加血管的通透性，導致腦組織水腫，軟化甚至壞死。人體可能會出現諸如注意力不集中，記憶力減退，思維緩慢，頭昏眼花，嗜睡，耳鳴，焦慮和失眠等癥狀[3]。
1.2心肌損傷
心肌對缺氧也十分敏感，嚴重的心肌缺氧會引發心律不齊、心室顫動以致心臟驟停;嚴重或長期缺氧時，會導致心肌細胞酸堿值下降、心肌衰竭、心肌收縮力減弱、血壓下降，最后導致血液循環衰竭[2]。
1.3肺損傷
缺氧還可以間接刺激呼吸中樞，引起通氣增加，低氧患者會增加呼吸頻率。缺氧時會引起肺小靜脈血管收縮，阻力增加，導致肺動脈高壓，同時肺毛細血管通透性增高，進而引發肺水腫，出現喘憋、呼吸困難等現象。肺動脈高壓會使右心室射血阻力增加，并由于持續超負荷會出現右心功能衰竭[4]。缺氧還可引起交感神經興奮進而導致全身大部分血管收縮，但是，由于腦血管和冠狀動脈受體不同反而可能因缺氧擴張，使機體暫時“犧牲”相對不重要的臟器以保證心、腦的供血、供氧，但若機體失代償則會引起心、腦等重要器官缺氧，出現昏迷等癥狀[5]。
1.4視網膜損傷
視網膜作為神經系統的延伸，對缺氧非常敏感。低壓缺氧狀態下影響血-視網膜毛細血管屏障，進一步發生高原視網膜病變，主要表現為視網膜出血、視乳頭水腫、棉絮斑等病變。高原缺氧環境還可增加視網膜細胞的氧化應激水平，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)大量釋放誘導線粒體發生損害，進而導致內源性抗氧化防御系統失衡[6]。
1.5胃腸黏膜損傷
高海拔缺氧條件可導致胃腸黏膜損傷，無氧代謝增加而使代謝產物堆積，進一步加重對胃腸黏膜毛細血管的損害，致使微環境失衡，有害菌過度生長并移位而引發感染[7]。嚴重的高原缺氧可通過PI3K/Akt/mTOR通路降低缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducibefactor1-alpha，HIF-1α)反應，從而減弱腸黏膜屏障功能，并誘導免疫細胞和上皮細胞的炎性反應，從而生成大量炎性細胞通過級聯反應將炎癥損傷進一步擴大，促使胃腸道的黏膜屏障損傷[8]。此外，由缺氧引發的過度自噬和凋亡也可能是造成胃腸黏膜損傷的原因。
2中藥單體化合物抗缺氧作用
2.1多酚類
芒果苷(mangiferin，1)(圖1)是中藥知母的主要活性成分。可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路，增加腦組織中超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)的含量及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表達，抑制缺氧缺血性腦損傷大鼠的細胞凋亡及炎癥反應[9]。
白藜蘆醇(resveratrol，2)是從虎杖、葡萄等水果中提取的多酚類天然抗毒素，具有抗炎、抗凋亡的藥理學作用。它能降低新生大鼠缺血缺氧損傷腦組織的含水量，降低腦組織腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β、細胞間黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)含量及B淋巴細胞瘤-2基因(B-celllymphoma-2，Bcl-2)關聯蛋白X(Bcl2-associatedX，Bax)、cleaved-caspase-3、核因子-κB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)的蛋白表達，提高Bcl-2和SIRT1蛋白表達，通過調節SIRT1/NF-κB通路抑制炎癥及細胞凋亡，減輕新生大鼠缺血缺氧性腦損傷[10]。還可通過調節GFAP、HIF-1、BDNF及NF-κB的表達，發揮對高海拔缺氧誘導的視網膜損傷的保護作用[11]。
姜黃素(curcumin，3)是姜黃中的活性成分，為一種Na+/K+-ATP酶不完全促進劑，對Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號通路具有雙向調節作用。它可降低缺氧/復氧(hypoxia-reoxygenation，H/R)導致的LLC-PK1細胞Src磷酸化和Erk磷酸化蛋白水平的升高，通過抑制由ROS過量產生而激活的Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號通路來保護LLC-PK1細胞免受缺氧復氧損傷[12]。
丹皮酚(paeonolum，4)是從中藥牡丹根皮或徐長卿干燥根中提取的一種小分子酚類化合物，可減弱乳酸鹽脫氫酶和肌酸激酶的釋放，通過抑制微小RNA(miRNA)-155-5p的表達而減弱H/R導致的H9C2細胞損傷[13]。
迷迭香酸(rosmarinicacid，5)是一種廣泛存在于丹參、紫蘇、夏枯草等中藥中的天然酚酸類化合物，具有較強的抗氧化、抗炎、抗腫瘤等活性。Chen等[14]研究發現，可上調血腦屏障連接蛋白ZO-1、Claudin-5和轉運蛋白P-gpmRNA表達，激活PI3K/Akt信號通路，進而保護H/R損傷的血腦屏障功能。
2.2黃酮類
異甘草素(isoliquiritigenin，6)(圖2)是甘草中的重要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用，還可維持糖尿病大鼠心肌功能、代謝及心肌細胞結構正常。Yu等[15]研究發現，異甘草素可通過抑制SETD7表達而抵抗細胞凋亡及增強其抗氧化能力，從而對H/R損傷心肌細胞發揮保護作用。
蒙花苷(buddleoside，7)是新疆特有植物芳香新塔花總黃酮抗心肌缺血中主要的有效成分之一，具有抗衰老、抗缺氧及抗疲勞的作用。能抑制H/R損傷心肌細胞Bax蛋白表達并升高Bcl-2蛋白表達，抑制心肌細胞的凋亡，上調p-Akt的表達，通過調節PI3K/Akt信號通路減輕H/R對H9C2心肌細胞的損傷[16]。
薺苧黃酮(moslosooflavone，8)是從蘇州薺苧(MoslasoochowensisMatsuda)分離得到的一種黃酮化合物，能夠提高SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidase)等抗氧化酶的活性而增強自由基清除能力，且抑制炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量及表達，降低腦組織氧化應激和炎性反應，對高原缺氧誘導腦組織損傷具有保護作用[17]。
槲皮苷(quercitrin，9)是一種廣泛存在于中藥魚腥草及蘋果、洋蔥等水果蔬菜中的黃酮醇，可通過逆轉缺氧環境下PC12細胞中p-Akt表達下降和Cleavedcaspase-3表達升高，并升高Bcl-2/Bax比值，激活Akt信號通路而提高缺氧環境下神經細胞活性并降低凋亡水平，發揮對神經細胞的保護作用[18]。
表兒茶素(L-epicatechin，10)是一種廣泛存在于茶葉、葡萄等植物及兒茶、山楂、何首烏等中藥中的黃烷醇類化合物，可抑制H/R損傷心肌細胞高遷移率族蛋白B(highmobilitygroupproteinB，HMGB)1/Toll樣受體(tolllikereceptors，TLR)4/NF-κB信號通路HMGB1、TLR4mRNA和蛋白表達及NF-κBp65mRNA的表達，通過調控HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路抑制缺血再灌注損傷細胞凋亡的作用[19]。
田薊苷(acacetin-7-O-beta-D-galactopyranoside，11)是從香青蘭中提取的一種天然活性成分，可通過抑制ROS產生、升高基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)，激活LXR-α/Akt通路，調節P-p38MAPK凋亡通路蛋白而發揮抑制線粒體介導的內源性細胞凋亡程序，從而抑制H/R誘導的H9C2心肌細胞損傷[20]。
黃芩苷(baicalin，12)是中藥黃芩中的主要有效成分，可提高細胞微miRNA-133b水平，提高細胞活力并抑制細胞凋亡，進而保護心肌細胞免受H/R損傷[21]。
三葉苷(trilobatin，13)是從多穗柯(甜茶)嫩葉中提取得到的二氫查爾酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等活性，常被用作天然甜味劑。Wang等[22]研究發現，三葉苷可上調miRNA-539-5p表達，從而有效降低缺氧缺糖誘導的心肌細胞損傷。
2.3苯丙素類
毛蕊花糖苷(verbascoside，14)(圖3)和松果菊苷(echinacoside，15)是肉蓯蓉中主要活性成分，可改善低壓低氧大鼠肝臟和骨骼肌細胞水腫和炎癥浸潤，提高高原缺氧環境中的作業效能[23]。還可降低腦和海馬組織中的MDA含量，增加GSH含量和T-SOD酶活性，減輕低壓低氧引起的腦組織氧化損傷;提高海馬組織中mTOR和P70S6K的mRNA和蛋白表達，降低4E-BP1的mRNA與蛋白表達以及Caspase-3的蛋白表達，通過激活低氧條件下抑制的PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信號通路，減輕腦組織損傷，從而發揮對高原缺氧認知功能損傷的保護作用[24]。
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紅景天苷(salidroside，16)是紅景天中的主要活性成分，臨床上用于治療高海拔心肺疾病，可上調自噬相關蛋白Beclin-1的表達和微管相關蛋白輕鏈LC3Ⅱ/Ⅰ的比值，減輕自噬，減輕低氧大鼠心肌細胞及缺血缺氧大鼠海馬神經元凋亡，起到心肌及神經的作用[25]。可增強CoCl2致缺氧條件下的PC12細胞活力，促進mTOR以及下游蛋白4EBP1的磷酸化水平，通過激活mTOR-4EBP1通路，從而提高ATP含量，減輕缺氧所致的PC12神經細胞損傷[26]。還可升高閉鎖蛋白(occludin)和與其連接的緊密連接蛋白-1(zonulaoccludensprotein-1，ZO-1)的表達，改善缺氧缺血大鼠血腦屏障[27]。
刺五加苷B(syringin，17)為刺五加的主要活性成分之一，具有保護神經、抗缺血和抗運動型疲勞等作用。研究表明[28]，刺五加苷B激活PI3K/Akt信號通路而抑制神經元凋亡，對H/R誘導的SD大鼠皮層神經元損傷具有神經保護作用。
對香豆酸(p-hydroxycinnamicacid，18)是一種廣泛存在于人參、紅花、菟絲子等多種中藥中的苯丙酸，具有抗氧化、抗炎、保護心臟和免疫調節等作用。Chu等[29]研究發現，對香豆酸可提高小鼠肺組織Na+/K+-ATP酶活力與抗氧化能力，降低IL-1β和IL-6等炎癥因子，進而預防急性缺氧下肺水腫的產生。
2.4皂苷類
人參皂苷(ginsenoside，19)(圖4)是人參中主要的藥理活性成分之一，其中人參皂苷Rg1是關鍵的生物活性成分，可抑制H/R導致的心肌細胞凋亡和caspase-3的活性，促進核因子紅細胞2相關因子2(nuclearfactorerythroid-2relatedfactor2，Nrf2)核轉錄，同時可增強下游基因HO-1表達，通過激活Nrf2/HO-1信號通路保護心肌細胞[30]。
積雪草苷(asiaticoside，20)為中草藥積雪草五環三萜皂苷類提取物，能夠減少心肌氧自由基MDA生成，增加心肌氧自由基清除劑SOD的生成等途徑，增強心肌細胞抗氧化能力;通過抑制NF-κB的生成及減少心肌細胞凋亡，發揮對心肌細胞缺血缺氧損傷的保護作用[31]。
三七皂苷R1(notoginsenosideR1，21)是從中藥三七中分離出來的活性成分，對神經損傷具有保護作用，可以減少腦缺血損傷小鼠的腦梗死面積，減少缺氧誘導的心肌細胞凋亡。通過下調NF-κB信號，減輕缺氧誘導PC12心肌細胞損傷[32]。
黃芪甲苷(astragalosideA，22)是一種羊毛脂醇形的四環三萜皂苷，為黃芪藥材的定性定量指標，是黃芪的主要有效成分。黃芪甲苷可通過調節線粒體形態動態穩定，維持線粒體功能，抑制ROS過度合成，改善氧化應激內環境，并減輕細胞凋亡，從而發揮抗心肌細胞缺氧復氧損傷作用[33]。——論文作者：王維剛1,2,3，陽志強2,3,4，李曉琳2,3，李茂星1,2,3,4*
