發(fā)布時(shí)間：2021-07-03所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在細(xì)胞黏附力低、降解率低、酸降解副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。本研究綜述了近年來(lái)開發(fā)PLA復(fù)合材料的策略，并介紹了PLA復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。著重介紹了PLA基生物復(fù)合材料在藥物傳
摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在細(xì)胞黏附力低、降解率低、酸降解副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。本研究綜述了近年來(lái)開發(fā)PLA復(fù)合材料的策略，并介紹了PLA復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。著重介紹了PLA基生物復(fù)合材料在藥物傳輸、組織工程以及生物植入方面的應(yīng)用。從體內(nèi)和體外生物相容性和生物降解性方面對(duì)PLA生物材料進(jìn)行了評(píng)價(jià)，分析了PLA復(fù)合材料的力學(xué)性能和熱學(xué)性能。此外，還討論了PLA基生物復(fù)合材料面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景。
關(guān)鍵詞：聚乳酸;組織工程;藥物傳輸
聚乳酸(PLA)是一種線性脂肪族生物聚合物，具有優(yōu)異的生物可降解性能，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如組織工程支架、骨釘、血管移植、藥物傳輸?shù)龋艺诓粩鄶U(kuò)展新的領(lǐng)域[1-5]。然而，PLA具有低細(xì)胞黏附性、低降解率等缺點(diǎn)，降解產(chǎn)生的酸性降解產(chǎn)物也會(huì)在體內(nèi)引發(fā)炎癥，阻礙了PLA在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用[6-8]。
本研究綜述了近年來(lái)開發(fā)PLA復(fù)合材料的策略，介紹了PLA復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。著重介紹了PLA基生物復(fù)合材料在藥物傳輸、組織工程以及生物植入方面的應(yīng)用。從體內(nèi)和體外生物相容性和生物降解性方面對(duì)PLA生物材料進(jìn)行了評(píng)價(jià)，分析了PLA復(fù)合材料的力學(xué)性能和熱學(xué)性能。此外，討論了PLA基生物復(fù)合材料面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景。
1PLA復(fù)合材料的制備
開發(fā)PLA基復(fù)合材料能夠拓寬PLA在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。在PLA中摻入不同的納米顆粒，可以調(diào)節(jié)PLA的物理和生物性能，從而提高PLA性能[9-10]。納米填料可提供特殊的表面積，并在較低的添加量下有效改善PLA性能。填料含量越低，對(duì)基質(zhì)生物相容性的影響越小[11-12]。
1.1PLA/納米金屬?gòu)?fù)合材料
添加金屬納米填料(金、銀、鉑等)，可以提高PLA復(fù)合材料的導(dǎo)熱系數(shù)，從而加速PLA的降解。此外，將金屬納米粒子均勻地分散在PLA表面，可以改善PLA表面粗糙度，增強(qiáng)細(xì)胞黏附力[13]。Ma等[14]將親水性赤鐵礦納米粒子(αFeNPs)用層層自主裝方式覆蓋在PLA支架上，表面形貌分析表明，αFeNPs在支架表面組裝提高了材料的親水性，增加了表面粗糙度，增加了表面剛度。支架與細(xì)胞之間構(gòu)建了良好的生物活性界面，提高了支架的成骨能力。同時(shí)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種生物活性界面為細(xì)胞黏附提供了場(chǎng)所，促進(jìn)了干細(xì)胞的成骨分化。
1.2PLA/碳基復(fù)合材料
研究表明，碳基納米材料(如碳納米管(CNT)和石墨烯衍生物)可以有效地提高PLA的機(jī)械性能和穩(wěn)定性[15-16]。Jia等[17]通過化學(xué)反應(yīng)成功組裝了CNTs和還原氧化石墨烯(RGO)，得到了CNT-d-RGO粒子，并用作改性劑加入PLA基體中。與純PLA相比，PLA基復(fù)合材料不僅結(jié)晶度顯著提高，而且半結(jié)晶時(shí)間也縮短。此外，與純PLA相比，添加CNT-d-RGO/PEG的PLA復(fù)合材料的拉伸應(yīng)力、應(yīng)變和模量分別提高了29.4%、4.1%和56.1%。
1.3PLA/纖維素納米晶復(fù)合材料
纖維素是一種納米生物材料，可以從棉籽殼和玉米秸稈等植物中提取，且具有強(qiáng)度高、密度低等優(yōu)點(diǎn)，有望制備100%可降解的PLA基復(fù)合材料[18]。然而，纖維素的熱穩(wěn)定性較差，且極度親水，與PLA共混會(huì)發(fā)生分散不均勻的現(xiàn)象，導(dǎo)致PLA復(fù)合材料的力學(xué)性能顯著下降[19]，為此，改善纖維素與PLA的相容性成為研究重點(diǎn)。Xu等[20]將PLA溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，連續(xù)添加纖維素和離子液體1-丁基-3-甲基咪唑乙酸酯，首次實(shí)現(xiàn)了均勻纖維素/聚乳酸(C/PLA)復(fù)合膜的制備。用該方法制備的C/PLA復(fù)合膜具有良好的生物相容性、生物降解性和拉伸強(qiáng)度。C/PLA復(fù)合膜在土壤中埋置45d可完全降解，而純纖維素和PLA膜在土壤中埋置90d降解率分別為81%和68%。C/PLA膜的拉伸強(qiáng)度比純纖維素膜高52%，具有較高的斷裂伸長(zhǎng)率，是純纖維素膜的2.5倍。
2PLA復(fù)合材料的應(yīng)用
2.1藥物傳輸
藥物傳輸是指將藥物和其他外源物質(zhì)運(yùn)送到生物體內(nèi)的方法。理想的藥物載體應(yīng)該在特定的位置釋放藥物，防止藥物在血液循環(huán)過程中分解[21]。為提高藥物的治療效果，完善劑量管理，研究人員正致力于開發(fā)更先進(jìn)的緩釋系統(tǒng)，以特定的速率將藥物輸送到靶點(diǎn)[22]。Wang等[23]開發(fā)了一種高孔隙率、吸附能力強(qiáng)的氨基改性聚乳酸(EPLA)納米纖維微球，并成功地將阿侖磷酸鹽負(fù)載在納米纖維微球上。研究了吸附時(shí)間、溶液初始濃度、pH值等工藝控制參數(shù)對(duì)微球載藥量的影響，并通過控制工藝參數(shù)使載藥量達(dá)到503mg/g。體外釋放研究表明，載阿侖磷酸鹽的EPLA納米纖維微球具有良好的緩釋性能，阿侖磷酸鈉持續(xù)釋放約15d，沒有任何明顯的初始爆發(fā)。
將特異性靶向分子連接到載體表明是靶向藥物傳輸?shù)闹饕椒āncinas-Basurto等[24]制備了一種通過表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)靶向上皮鱗癌細(xì)胞的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒子(PLGA-NPs)。研究將一種抗癌天然化合物——異硫氰酸烯丙酯(AITC)負(fù)載在PLGA內(nèi)。與游離AITC相比，負(fù)載在PLGA-NPs的AITC具有更好的抗癌性能，當(dāng)EGFR抗體共價(jià)吸附在NPs表面時(shí)，其細(xì)胞毒性更為明顯。Ma等[25]制備了一種以PLA和葉酸為涂層的新型二氧化硅基納米載體，用于腫瘤靶向治療。葉酸可以通過特異性靶向癌細(xì)胞，達(dá)到將藥物精準(zhǔn)送至腫瘤處的目的。PLA層則是防止藥物過早釋放，直到PLA降解為低pH值和低酶的反應(yīng)。藥物的釋放會(huì)觸發(fā)二氧化硅載體的分解，從而提高載體的清除率。
相關(guān)期刊推薦：《塑料工業(yè)》于1970年創(chuàng)刊，是國(guó)內(nèi)發(fā)行最早的中央級(jí)塑料專業(yè)雜志。主要報(bào)道塑料原料、塑料改性及助劑、成型加工、模具與設(shè)備、儀器檢測(cè)、合成工藝等新技術(shù)與新產(chǎn)品，介紹國(guó)內(nèi)外塑料工業(yè)的最新發(fā)展動(dòng)態(tài)及相關(guān)信息。
PLA緩釋給藥系統(tǒng)除了可以用于腫瘤治療，還可以結(jié)合各類修復(fù)材料應(yīng)用于其他領(lǐng)域。Samarehfekri等[26]通過靜電紡絲將氟化鈉(NaF)負(fù)載到PLA納米支架上，使得NaF/PLA支架適用于牙科給藥。研究了載于PLA納米支架上的NaF的體外釋藥行為，結(jié)果表明，含0.5%PLA的NaF納米粒子釋放值在240min后約為84%，可用于牙科緩釋給藥。
2.2組織工程
支架是組織工程中非常重要的組成部分，由于應(yīng)用于人體內(nèi)部，所以對(duì)其生物相容性有很高的要求，PLA材料具有優(yōu)良的生物相容性，可以通過修飾改性，適應(yīng)于組織工程支架材料的各類需求[27]。Chen等[28]在氧化石墨烯(GO)表面原位合成羥基磷灰石(HA)納米晶須，并將此HA@GO接入PLA基質(zhì)中，形成PLA/HA@GO納米復(fù)合材料。將PLA/HA@GO與MG-63細(xì)胞共培養(yǎng)，觀察納米復(fù)合材料對(duì)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的影響。結(jié)果表明，在PLA/HA@GO上生長(zhǎng)的片狀足突細(xì)胞密度很高，且黏附緊密。證實(shí)了PLA/HA@GO納米復(fù)合材料繼承了HA優(yōu)良的生物相容性和GO的高強(qiáng)度，表現(xiàn)出與成骨細(xì)胞高度相容并且具有較高的機(jī)械強(qiáng)度和韌性。
PLA復(fù)合材料還可用于骨植入物，Tcacencu等[29]采用了3D打印制備了一種磷灰石-硅灰石/聚乳酸(AW/PLA)復(fù)合材料，單獨(dú)的AW結(jié)構(gòu)、單獨(dú)的PLA結(jié)構(gòu)以及AW/PLA復(fù)合材料均具有生物相容性，然而，AW/PLA結(jié)構(gòu)在體內(nèi)新形成的骨數(shù)量最多，且在體外或體內(nèi)研究中，AW/PLA結(jié)構(gòu)均未顯示出分層跡象，這是因?yàn)榫酆衔锖吞沾芍g具有良好的初始結(jié)合、兩種材料緩慢的吸收速率以及良好的骨結(jié)合性。AW/PLA復(fù)合材料與皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的性能相匹配，可用于生物活性骨植入物的制造。
PLA結(jié)合生物陶瓷也可應(yīng)用于骨再生領(lǐng)域，Manoukia等[30]使用靜電作用，將HA一層一層涂覆于間距稀疏的PLGA納米纖維中，形成螺旋結(jié)構(gòu)的復(fù)合微納米支架。該支架可使Ca2+緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)60d，釋放動(dòng)力學(xué)可達(dá)10~50μg。螺旋支架支持大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)的黏附、增殖和成骨分化，且在兔尺骨缺損模型中，早在3周時(shí)支架中心就會(huì)形成骨島，說(shuō)明該P(yáng)LA/HA螺旋支架通過控制Ca2+的釋放、體外成骨細(xì)胞的分化以及體內(nèi)骨基質(zhì)的形成，達(dá)到真正的骨再生。
生物相容性聚合物和藥物傳遞支架推動(dòng)了骨再生的發(fā)展。He等[31]制備了殼聚糖(CS)包覆聚三甲基碳酸酯(PTMC)/左旋聚乳酸(PLLA)/油酸修飾的羥基磷灰石(OAHA)/鹽酸萬(wàn)古霉素(VH)微球支架(CS-PTMC/PLLA/OAHA/VH復(fù)合微球支架)。PLLA、OA-HA和VH的加入不僅減緩了支架的生物降解性，而且增強(qiáng)了支架的力學(xué)性能和表面性能。與松質(zhì)骨相比，支架具有較高的壓縮模量(100~1000MPa)。CS涂層可刺激成骨細(xì)胞在OA-HA摻入前的廣泛黏附，從而促進(jìn)OA-HA的可控釋放。此外，OA-HA的釋放可刺激成骨細(xì)胞增殖。
2.3生物植入
除以上介紹的藥物傳輸以及組織工程以外，PLA還可用于生物植入，如骨釘、眼科植入等[32]。發(fā)生骨折后，常采用切開復(fù)位內(nèi)固定治療。然而，術(shù)后內(nèi)固定設(shè)備(髓內(nèi)釘、鋼板和螺釘)相關(guān)的感染仍然是嚴(yán)重的并發(fā)癥[33]。此外，在骨內(nèi)鉆孔安裝器械可能導(dǎo)致繼發(fā)性骨折、骨壞死并伴有術(shù)后感染。Yeon等[34]采用3D打印技術(shù)開發(fā)了PLA、HA和絲(PLA/HA/絲)復(fù)合骨夾固定裝置。結(jié)果表明，PLA/HA/絲復(fù)合骨夾具有優(yōu)異的力學(xué)性能和生物相容性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PLA/HA/絲復(fù)合骨夾顯示了股骨骨折部位骨段的良好排列，骨夾位置良好。Zou等[35]利用超聲和酰胺化技術(shù)制備了具有微孔結(jié)構(gòu)的殼聚糖(CS)/膠原(Col)/聚乳酸(PLA)/納米羥基磷灰石(nHA)復(fù)合支架(PLA/Col/nHA/CS復(fù)合支架)。該復(fù)合支架具有相互連接的、層級(jí)結(jié)構(gòu)的孔隙，孔徑從60~150μm不等。PLA/Col/nHA/CS復(fù)合支架的微納米形貌與天然細(xì)胞外基質(zhì)相似。結(jié)果表明，PLA/Col/nHA/CS復(fù)合支架的礦化能力和力學(xué)性能顯著提高。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PLA/Col/nHA/CS復(fù)合支架具有良好的生物相容性。因此，所制備的復(fù)合支架具有較好的骨組織工程應(yīng)用前景。
角膜組織工程是通過各種類型的材料獲得角膜組織基質(zhì)，以替代受損組織。Filippova等[36]研究了PLA薄膜植入對(duì)角膜形態(tài)學(xué)的影響。研究對(duì)8只雌性巴克瑪尼兔進(jìn)行了動(dòng)物眼前房PLA膜植入，總時(shí)間為21d。結(jié)果表明，將PLA膜植入眼前房不會(huì)引起炎癥反應(yīng)，也不會(huì)增加眼壓，展現(xiàn)出了PLA薄膜作為角膜植入物的可能性。Ramachandran等[37]評(píng)估聚乳酸共乙醇酸(PLGA)50∶50膜替代人工羊膜的可能性。研究將直徑2cm，厚度50µm的PLGA膜植入兔一只眼，用纖維蛋白膠和繃帶隱形眼鏡固定。對(duì)照組的動(dòng)物也進(jìn)行了同樣的處理，但沒有膜。所有動(dòng)物均接受詳細(xì)的大體和組織病理學(xué)觀察，并對(duì)眼睛進(jìn)行詳細(xì)檢查。結(jié)果表明微囊膜的應(yīng)用對(duì)動(dòng)物健康均無(wú)不良影響，到29d時(shí)，膜完全降解，這種膜沒有引起任何顯著的局部或全身毒性，結(jié)果表明，50∶50PLGA膜可應(yīng)用于兔角膜。
3結(jié)論
發(fā)展PLA基復(fù)合材料是解決PLA局限性的主要方法，復(fù)合材料極大地?cái)U(kuò)展了PLA基材料的多樣性和潛在應(yīng)用[38]。然而，復(fù)合材料每個(gè)組分的熱性能和力學(xué)性能可能變化很大，有可能削弱界面強(qiáng)度，導(dǎo)致復(fù)合材料在一段時(shí)間后產(chǎn)生涂層分層、種植體松動(dòng)和骨整合不良等問題[39]。
傳統(tǒng)的PLA基復(fù)合材料的制備方法在生產(chǎn)過程中也面臨著許多挑戰(zhàn)，3D打印需要平衡孔隙率與力學(xué)性能，提高再現(xiàn)性、降低成本[40]。傳統(tǒng)靜電紡絲制備的PLA支架力學(xué)性能以及熱穩(wěn)定性較差[41]。采用相分離工藝的支架通常有小孔，這些小孔太小，細(xì)胞無(wú)法穿透[42]。PLA基復(fù)合材料的制備技術(shù)值得進(jìn)一步研究，可能為高性能生物材料的設(shè)計(jì)提供新的策略。——論文作者：趙建波
