發(fā)布時(shí)間：2021-05-25所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要吳茱萸堿為蕓香科植物吳茱萸，石虎和疏毛吳茱萸中的主要活性物質(zhì)，是一種天然吲哚類生物堿。近年來由于其廣泛的藥理活性而逐漸被人們關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著抑制多種癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以及細(xì)胞遷移等細(xì)胞進(jìn)程。此外，吳茱萸堿在
摘要吳茱萸堿為蕓香科植物吳茱萸，石虎和疏毛吳茱萸中的主要活性物質(zhì)，是一種天然吲哚類生物堿。近年來由于其廣泛的藥理活性而逐漸被人們關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著抑制多種癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以及細(xì)胞遷移等細(xì)胞進(jìn)程。此外，吳茱萸堿在心血管類疾病(高血脂癥等)，手足癬等疾病中均具有顯著藥理活性。但目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿具有潛在的毒性作用，如肝毒性，腎毒性以及心臟毒性等。然而吳茱萸堿的藥理及毒理機(jī)制尚不明確，體內(nèi)外毒性報(bào)道較少。因此該文對吳茱萸堿近年來的藥理學(xué)和毒理學(xué)相關(guān)研究進(jìn)行梳理和總結(jié)，為進(jìn)一步深入研究吳茱萸堿提供研究思路及文獻(xiàn)參考。
關(guān)鍵詞吳茱萸堿;藥理學(xué);毒理學(xué);TGF-β
吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.、石虎E.rutaecarpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang或疏毛吳茱萸E.rutaecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang的干燥成熟果實(shí)[1]，其主要產(chǎn)地為貴州、云南、浙江等地。吳茱萸具有止嘔、抗?jié)儭㈡?zhèn)痛等作用，常用于治療嘔逆吞酸、厥陰頭痛、五更泄瀉等[2]。其主要活性生物堿為吳茱萸堿，屬于天然吲哚類生物堿。目前研究報(bào)道其在抗腫瘤，抗炎等方面具有較強(qiáng)的藥理活性。本文通過對近十年來吳茱萸堿相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，對其藥理及毒理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1藥理活性
1.1抗癌活性
近年來研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿具有較強(qiáng)的抗癌活性，能夠顯著抑制多種癌細(xì)胞增殖。吳茱萸堿的細(xì)胞毒性作用主要與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖、影響癌細(xì)胞周期和遷移等途徑有關(guān)。
1.1.1肺癌
肺癌是目前發(fā)病率和死亡率增長最為迅速的惡性腫瘤之一，通常發(fā)現(xiàn)較晚且預(yù)后情況較差，對生命健康具有重大威脅[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠通過多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌作用。HONGJY等研究顯示吳茱萸堿能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系G2/M期細(xì)胞周期阻滯和凋亡，顯著抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白[4]。此外，吳茱萸堿顯著降低procaspase-3蛋白表達(dá)，表明吳茱萸堿可能通過內(nèi)源性凋亡途徑誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[5]。但MOHANV研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放，激活caspase-3和caspase-9內(nèi)源途徑的級聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)激活DR5(deathreceptor5)和Caspase8誘導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡途徑，表明吳茱萸堿可能通過內(nèi)源性和外源性誘導(dǎo)2種途徑共同誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[6]。
此外，吳茱萸堿可能通過激活DNMTs(DNAmethyltransferase)誘導(dǎo)的Notch3甲基化，增強(qiáng)吳茱萸堿的抗癌活性[7]。YANGX等發(fā)現(xiàn)隨著吳茱萸堿濃度的增加，其與Notch3蛋白結(jié)合力未發(fā)生顯著變化，而吳茱萸堿與PSEN2(Presenilin2)結(jié)合強(qiáng)度呈劑量遞增[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿抑制Notch3信號通路，可能通過γ-外泌體復(fù)合物阻止Notch3在細(xì)胞表面裂解，影響Notch3信號通路傳導(dǎo)而抑制癌細(xì)胞增殖[9]。
吳茱萸堿對肺癌的作用與影響肺癌細(xì)胞的遷移有關(guān)。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)是被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵點(diǎn)[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿在A549肺癌治療模型中，能夠顯著降低細(xì)胞中EMT相關(guān)分子的蛋白水平(N-鈣粘蛋白、波形蛋白和E-鈣粘蛋白)，同時(shí)升高E-cadherin(上皮標(biāo)志物)蛋白表達(dá)[11]。此外，在Lewis肺癌細(xì)胞(LLC)細(xì)胞模型中，吳茱萸堿在30μmol.L-1能夠完全抑制HGF(hepatocytegrowthfactor)刺激的肺癌細(xì)胞侵襲和遷移，并在低濃度時(shí)呈濃度依賴性[12]。
吳茱萸堿能夠通過特定靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)，轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor,TGF)，表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)等。SHYUKG等采用吳茱萸堿預(yù)處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，其形成能力顯著降低。此外，吳茱萸堿可顯著降低雞胚絨膜尿囊膜的血管密度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可能通過下調(diào)磷酸化ERK(extracellularregulatedproteinkinases)和VEGF的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控毛細(xì)血管的形成[13]。
1.1.2肝癌
目前癌癥患者死亡率中，肝癌患者死亡率位于第二[14]。肝癌的早期治療以手術(shù)切除為主，但術(shù)后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率較高，因此術(shù)后預(yù)后情況尤為重要。常用于治療癌癥的藥物通常副作用較大且患者順應(yīng)性差，難以達(dá)到預(yù)期治療效果。
中藥中多種單體具有顯著的抗肝癌細(xì)胞增殖活性，但具有特異性抗轉(zhuǎn)移作用的單體卻很少。LIUFF等建立基于核周室分析的肝癌細(xì)胞抗轉(zhuǎn)移中藥單體篩選系統(tǒng)，提示吳茱萸能夠有效降低Huh7細(xì)胞轉(zhuǎn)移[15]。研究亦顯示吳茱萸堿能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，顯著誘導(dǎo)TNF-α(TumorNecrosisFactor-α)表達(dá)[16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿與小檗堿聯(lián)合使用能夠顯著提升抗癌活性。CHAODC等研究認(rèn)為左金丸及其主要生物堿(小檗堿和吳茱萸堿)以劑量依賴性的方式抑制TPA(Tetradecanoylphorbol-1,3-acetate)誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞AP-1(activatorprotein-1)和NF-κB(nuclearfactorkappa-B)活性。此外吳茱萸堿還能夠降低SC79激活的p-Akt(phospho-proteinkinaseB)水平，降低腫瘤特異性生長因子(tumorsuppliedgroupoffactors,TSGF)和甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)活性，導(dǎo)致caspase-3裂解和Bax/Bcl2升高，發(fā)揮抗肝癌作用[17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，缺氧能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和抗輻射等能力，同時(shí)激活缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1α)表達(dá)。吳茱萸堿與伏立諾他連用時(shí)通過下調(diào)HIF-1α協(xié)同抑制肝癌細(xì)胞在缺氧條件下增殖[18]。通過建立原位異種肝內(nèi)移植免疫活性小鼠模型，首次表明左金丸及其所含主要生物堿(小檗堿和吳茱萸堿)能夠顯著抑制模型鼠癌細(xì)胞生長，通過基因芯片和基因網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步表明c-myc在吳茱萸堿抑制癌細(xì)胞中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[19]。目前已有研究表明吳茱萸堿能夠抑制NF-κB和MAPK活性，調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖。核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域1(nucleotide-bindingoligomerizationdomains-1,NOD1)屬于NOD樣受體家族，是一種模式識別受體，能夠誘導(dǎo)NF-κB和MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)依賴的轉(zhuǎn)錄途徑。XING-XIANGUO等研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿顯著降低表達(dá)NOD1、p-P65、p-ERK、p-p28和p-JNK水平，表明吳茱萸堿可能通過抑制體內(nèi)外NOD1信號通路進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[20]。此外，在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)吳茱萸處理后的HepG2細(xì)胞抑制PRAME表達(dá)，其可能通過表觀調(diào)控H3K27的三甲基化抑制PRAME表達(dá)達(dá)到抑制作用[21]。
1.1.3胃癌
胃癌是一種起源于胃腸粘膜的惡性癌癥，由于胃癌早期較難發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致其死亡率較高。根據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌死亡人數(shù)占總癌癥死亡人數(shù)的8%[22]。早期研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠誘導(dǎo)平滑肌酶表達(dá)上調(diào)，水解鞘磷脂為神經(jīng)酰胺，認(rèn)為是吳茱萸堿誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制[23]。通過建立SGC-7901細(xì)胞同步化模型，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可逆并穩(wěn)定的誘導(dǎo)有絲分裂阻滯，表明吳茱萸堿誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞凋亡與有絲分裂停止以及隨后的有絲分裂滑脫有關(guān)[24]。此外，LI-YANG等研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿處理后，SGC07901細(xì)胞中caspase3/8/9和Bax表達(dá)均有顯著升高，Bcl2表達(dá)顯著降低，抑制SGC7901細(xì)胞G2/M期細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制SGC-7901細(xì)胞的增殖[25]。
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吳茱萸堿在單獨(dú)使用時(shí)雖然具有顯著的抗癌活性，但是同時(shí)會導(dǎo)致胃癌細(xì)胞中IL-8炎癥因子表達(dá)升高，可能促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。HAI-LIANSHI等將小檗堿與吳茱萸堿連用，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過ERK1/2、SAPK/JNK、JAK2和AP-1途徑刺激IL-8的分泌可被小檗堿拮抗[26]。但HONG-LILI等建立的體內(nèi)胃癌模型研究發(fā)現(xiàn)單用小檗堿與吳茱萸堿和小檗堿聯(lián)合使用對胃癌組織影響無顯著性差異，兩者合用對于治療胃癌無明顯的協(xié)同作用[27]。此外，LIUX等建立SGC-7901和人外周血單核細(xì)胞模型，分別使用吳茱萸堿或吳茱萸堿聯(lián)合z-VAD-fmk干預(yù)模型后發(fā)現(xiàn)，兩種方案均能顯著抑制mTOR、4E-BP1和p70S6K基因表達(dá)[28]，此外，研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿與多種癌癥治療方案合用后的抑制效率更高[29]，為臨床聯(lián)用吳茱萸治療胃癌提供新方案[30]。
1.1.4大腸癌
大腸癌主要分為結(jié)腸癌和直腸癌，是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率一直處于惡性腫瘤前列。大腸癌的發(fā)病主要與高脂肪低纖維飲食習(xí)慣有關(guān)，發(fā)病早期患者無顯著癥狀，隨著病程發(fā)展患者會出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀[31]。
OGASAWARAM等對75種天然化合物對大腸癌細(xì)胞遷移和增殖的影響進(jìn)行研究，其中吳茱萸堿、黃連堿、罌粟堿、厚樸酚、山柰酚這5種化合物顯著影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，而吳茱萸堿對細(xì)胞的遷移能力影響最為明顯，其M/P值(migration/proliferation)最低，進(jìn)一步研究吳茱萸堿對細(xì)胞遷移能力和抑制作用的評估中發(fā)現(xiàn)，10mg.mL-1吳茱萸堿能抑制70%癌細(xì)胞運(yùn)動活性，30mg.mL-1以上時(shí)會顯著降低細(xì)胞活性[32]，其可能通過調(diào)控Notch和WNT信號通路發(fā)揮抗癌活性[33]。腫瘤轉(zhuǎn)移和炎性浸潤是大腸癌發(fā)病的主要特征。吳茱萸堿能顯著降低細(xì)胞上清液中自分泌因子(AMF)蛋白水平，并抑制PGI降低癌細(xì)胞遷移，并通過抑制JAK2/STAT3途徑，調(diào)節(jié)p53信號通路的活性，下調(diào)MMP3(recombinantmatrixmetalloproteinase3)的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34]。ZHOUP等建立結(jié)直腸癌體內(nèi)、外癌癥模型，研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿對HT-116和HT-29細(xì)胞遷移侵襲具有顯著抑制作用，同時(shí)抑制Sirt1(sirtuin1)介導(dǎo)的NF-κB途徑，抑制CRC細(xì)胞遷移與侵襲[35]。此外，吳茱萸堿對結(jié)腸癌的抑制作用可能是通過抑制細(xì)胞中IGF-1的表達(dá)，降低PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而下調(diào)HIF-1α表達(dá)[36]。BMP9(bonemorphogeneticprotein9)能夠顯著增強(qiáng)吳茱萸堿對HIF-1α誘導(dǎo)作用，同時(shí)增強(qiáng)p53磷酸化，進(jìn)一步的研究表明吳茱萸堿的抗癌活性與上調(diào)HIF-1α激活p53有關(guān)[37]。在SW480結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿能夠抑制Bcl2，誘導(dǎo)caspase-3、Bax、LC3Ⅱ和Beclin1表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡協(xié)同作用細(xì)胞死亡[38]。此外，HUANGC等采用TGF-β1誘導(dǎo)的體外腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿和吳茱萸堿治療能夠顯著調(diào)控DNMTs和靶向microRNAs表達(dá)升高[39]。
1.1.5其他癌癥
除了上述涉及癌癥外，吳茱萸堿在多種癌癥中均有顯著的藥理活性，如：循環(huán)系統(tǒng)(白血病[40]);內(nèi)分泌系統(tǒng)(胰腺癌[41]、甲狀腺癌[42]，前列腺癌[43]、腎癌[44]、);泌尿系統(tǒng)(尿路上皮細(xì)胞癌[45]、膀胱癌[46]);生殖系統(tǒng)(卵巢癌[47]、宮頸癌[48]、乳腺癌[49]);呼吸系統(tǒng)(口腔癌[50]、鼻咽癌[51]、舌癌[52]);運(yùn)動系統(tǒng)(骨肉瘤[53]);神經(jīng)系統(tǒng)(黑色素瘤[54]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[55]);消化系統(tǒng)(膽管癌[56])等。吳茱萸堿抗癌活性同時(shí)涉及多條通路，如：吳茱萸堿抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3信號激活，上調(diào)SHP-2表達(dá)水平，發(fā)揮抑制膽管癌腫瘤增殖的作用[56];在多種癌癥模型中，吳茱萸堿處理后凋亡小體顯著增加，同時(shí)G0/G1期細(xì)胞阻滯，caspase相關(guān)蛋白表達(dá)異常[57]。
1.2抗炎活性
吳茱萸是較早用于抗炎的中藥之一，其主要成分吳茱萸堿具有潛在的抗炎活性。炎癥是一種機(jī)體受到損傷刺激、感染以及組織應(yīng)激和功能障礙時(shí)觸發(fā)的適應(yīng)性反應(yīng)，并通過一系列復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)控[58]。
目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿在LPS(lipopolysaccharide)誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥中具有重要作用。LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞模型中，吳茱萸堿呈劑量依賴增強(qiáng)NLRP3炎癥小體活化，誘導(dǎo)IL-1β和caspase-1裂解增加，并通過誘導(dǎo)α-微管蛋白乙酰化增強(qiáng)炎癥小體活性，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)[59]。此外，YANSHI等發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的P65-NF-κB表達(dá)升高和活性氧生成[60]。吳茱萸堿對缺氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也有顯著作用。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿在缺氧模型中抑制HIF-1α進(jìn)而抑制COX2(cyclooxygenase-2)和iNOS(induciblenitricoxidesynthase)表達(dá)，同時(shí)抑制前列腺素E2的釋放[61]。在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)吳茱萸通過調(diào)節(jié)NLRP3和NF-κB炎癥小體顯著改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[62]。
此外，過敏性疾病通常伴隨著炎癥反應(yīng)，如嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞顯著增加，前列腺素、組胺和白三烯等細(xì)胞炎癥因子增多。WANGY等采用HUVECs構(gòu)建炎性損傷細(xì)胞模型，研究發(fā)現(xiàn)不同濃度吳茱萸堿預(yù)處理能夠顯著提升細(xì)胞存活率，促進(jìn)NO分泌，同時(shí)呈濃度依賴性抑制TLR4、p65和NF-κB表達(dá)[63]。SHIN等人建立過敏小鼠模型評估吳茱萸堿抗炎及抗過敏活性，研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著降低小鼠體內(nèi)TNF-α和IL-4等細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，基于研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可能調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中過敏反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子合成，進(jìn)而改善IgE(ImmunoglobulinE)誘發(fā)的過敏性疾病[64]。
1.3心血管活性
高脂血癥是由血漿中膽固醇和甘油三酯異常所導(dǎo)致，能夠誘發(fā)冠心病和動脈粥樣硬化等一系列疾病。ZHOUX等研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著調(diào)整機(jī)體對膽固醇吸收，在與小檗堿合用時(shí)高血脂大鼠的血清膽固醇(serumtotalcholesterol,TC)，甘油三酸酯(triglyceride,TG)，低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoprotein,LDL-C)和肝TC含量降低，此外兩種生物堿合用時(shí)能夠顯著促進(jìn)對HFD(high-fatdiet)誘導(dǎo)的大鼠血清膽固醇的降脂作用[65]。膽固醇升高也是誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)辣椒素受體(TRPV1)激活對心血管保護(hù)具有重要作用[66]，CHIOUWF等研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠激活TRPV1表達(dá)，同時(shí)活化一氧化氮合酶舒張血管[67]。WEIJ等以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步構(gòu)建動脈粥樣硬化小鼠和基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可能通過介導(dǎo)TRPV1受體，降低血清膽固醇減輕高血脂癥，改善肥胖和動脈粥樣硬化癥[68]。此外，吳茱萸堿能顯著改善肥胖。YKobayashi等認(rèn)為吳茱萸堿與辣椒素類似，能夠通過引起過量產(chǎn)熱和熱量損失消耗熱量，從而降低內(nèi)臟脂肪堆積降低體重[69]。JIANGDF等認(rèn)為吳茱萸堿通過調(diào)控PPAR-g表達(dá)，降低脂肪組織中膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterolregulatoryelementblindingprotein,SREBP-1c)和脂肪酸合酶mRNA表達(dá)同時(shí)增加脂肪敏感性脂肪酶表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體降低熱量和體重[70]。進(jìn)一步通過向列蛋白組織技術(shù)(NPOT)研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ABCA1)結(jié)合，促進(jìn)膽固醇外排[71]。
此外，脂質(zhì)代謝紊亂也是糖尿病的主要病因之一。組成型雄甾烷受體(constitutiveandrostanereceptor,CAR)在藥物代謝和排毒中起著重要作用，其對脂肪生成和糖異生具有顯著抑制作用[72]。LUSHANYU等研究認(rèn)為吳茱萸堿能夠激活CRA介導(dǎo)的FoxO1和肝細(xì)胞核因子4α(roleofhepatocytenuclearfactor4α,HNF4α)募集到磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase,PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)上基因啟動子抑制糖異生活性，表明吳茱萸堿具有潛在降血糖和抗糖尿病活性[73]。
目前研究已發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿具有舒張血管的作用，并對多種心血管疾病具有較好的治療效果。β1-AR受體拮抗劑主要用于缺血性心臟病和慢性心力衰竭[74]。XUEH等通過篩選發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿是一種潛在的β1-AR拮抗劑，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明吳茱萸堿可通過調(diào)控β1-AR減輕心肌缺血損傷[75]。此外，吳茱萸堿還參與調(diào)控降鈣素相關(guān)基因有關(guān)肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)。RANGWQ等使用特定抗原攻擊預(yù)敏豚鼠模型，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿顯著降低心臟過敏引起的心臟血流量降低等癥狀，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明吳茱萸堿通過調(diào)控CGRP釋放產(chǎn)生心臟過敏損傷保護(hù)作用[76]和保護(hù)大鼠心肌缺血損傷[77]。此外，吳茱萸堿可顯著阻止心臟成纖維細(xì)胞和HUVEC細(xì)胞中Smad2，Smad3，ERK1/2和Akt的激活以及Smad4的核易位，預(yù)防心臟纖維化[78]。
1.4神經(jīng)系統(tǒng)活性
近年來隨著人口老齡化加快，阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率顯著升高。目前研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿具有顯著的神經(jīng)系統(tǒng)活性，逆轉(zhuǎn)咖啡因誘導(dǎo)小鼠下丘腦中γ-氨基丁酸A受體亞基(γaminobutyricacid,GABA)的表達(dá)，降低睡眠中斷程度，在臨床治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中可能發(fā)揮至關(guān)重要的作用[79]。ZHANGYN等發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能被動擴(kuò)散通過單細(xì)胞血腦屏障模型，同時(shí)吳茱萸堿對MPP+或H2O2損傷的PC12細(xì)胞具有濃度依賴性神經(jīng)保護(hù)作用，表明吳茱萸堿可作為神經(jīng)保護(hù)的潛在藥物[80]。目前研究認(rèn)為阿爾茲海默癥與腦內(nèi)淀粉樣蛋白異常表達(dá)有關(guān)。ZHANGYF等發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著降低腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，升高血清乙酰膽堿和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平，降低血清、下丘腦和腦中乙酰膽堿酯酶水平[81]。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中吳茱萸堿能夠改善認(rèn)知功能障礙小鼠的認(rèn)知能力，并顯著提高海馬中谷胱甘肽活性并降低超氧化物歧化酶活性，增加AKT/GSK-3β信號通路的活性，并抑制核因子-κB的活性。此外，吳茱萸堿顯著抑制海馬中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥(TNF-α，IL1β和IL-6水平)[82]。吳茱萸堿的抗炎活性被認(rèn)為能夠有效治療神經(jīng)痛。WUPP等研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可以預(yù)防紫杉醇誘導(dǎo)的DRG細(xì)胞線粒體膜電位以及PGC-1α(peroxlsomeproliferator-activatedreceptorγcoactlvator-1α)，UCP2((uncouplingprotein2)和SOD2(superoxidedismutase-2)表達(dá)的喪失，并通過抑制神經(jīng)炎癥改善抗癌藥物導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛[83]。
1.5其他活性
除上述研究的吳茱萸堿藥理活性外，吳茱萸堿還有多種藥理活性在不斷被發(fā)現(xiàn)，如：抗菌活性，主要是通過誘導(dǎo)α-微管蛋白乙酰化增強(qiáng)NLRP3介導(dǎo)的IL-1β產(chǎn)生和嗜中性白細(xì)胞募集，這是抵抗宿主病原體感染關(guān)鍵機(jī)制[59];YINH等建立地塞米松誘導(dǎo)的斑馬魚骨質(zhì)疏松癥模型，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿恢復(fù)了斑馬魚的MMP3-OPN-MAPK途徑，顯著升高鈣磷含量，增加骨骼形成，具有顯著抗骨質(zhì)疏松活性[84]。——論文作者：楊春啟1,2，連聞雨2,3，王宇光2*，高月2*
