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摘 要： 據(jù)統(tǒng)計 2000 ～ 2050 年間，全球 60 歲以上的人口比例將從 11%增加到 22%，這意味著 60 歲以上人口數(shù)量將從 6. 05 億增加到 20 億人[1]。人口的老齡化為這個世界帶來了很多機會，但同時也帶來了很多挑戰(zhàn)，老年人的身體功能隨著年齡的增加在逐漸下降。 1 衰老
據(jù)統(tǒng)計 2000 ～ 2050 年間，全球 60 歲以上的人口比例將從 11%增加到 22%，這意味著 60 歲以上人口數(shù)量將從 6. 05 億增加到 20 億人[1]。人口的老齡化為這個世界帶來了很多機會，但同時也帶來了很多挑戰(zhàn)，老年人的身體功能隨著年齡的增加在逐漸下降。
1 衰老相關(guān)性疾病
近年來，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病伴隨著衰老而發(fā)生或者加重，這些疾病被稱為衰老相關(guān)性疾病[2]。衰老相關(guān)性疾病分為 2 種，即退行性與進行性衰老相關(guān)性疾病。腫瘤屬于代表性的進行性衰老相關(guān)性疾病，而退行性衰老相關(guān)性疾病一般指阿爾茲海默病( Alzheimer's disease，AD) 、帕 金 森 病 ( Parkinson's disease，PD) 、年齡相關(guān)性黃斑變性( AMD) 、2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松與動脈粥樣硬化等。與此同時，衰老相關(guān)性疾病已經(jīng)成為人類死亡的重要因素，其引起的心理健康惡化是世界上最大的致殘因素，超過 20%老年病人的日 常 生 活 伴 隨 著 此 類 殘 疾[3]。世界 衛(wèi) 生 組 織 ( WHO) 在 2013 年通過了“第十二個工作總規(guī)劃草案”，優(yōu)先解決事項為“應(yīng)對非傳染性疾病———衰老相關(guān)性疾病”，解決老齡化問題已經(jīng)迫在眉睫[4]。
2 自噬
自噬，也稱“自體吞噬”或“自我進食”，是一種高度保守的細(xì)胞代謝機制，用于降解和回收長壽命蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器。自噬一般分為 3 種類型: 巨自噬 ( macroautophagy) 、分子伴侶自噬( chaperone-mediated autophagy，CMA) 以及微自噬( microautophagy) 。最常被研究且具有自噬最完整特征類型的是巨自噬。在自噬開始的過程中，自噬體的形成需要含有自噬相關(guān)蛋白( ATG) 與哺乳動物同系物 Beclin1。Beclin1 通過募集Ⅲ型磷脂酰肌醇( PI) 3-激酶 VPS34，其與 VPS15 和 ATG14L 復(fù)合，產(chǎn)生磷脂酰肌醇 3-磷酸[PI( 3) P][5]。 PI( 3) P 募集具有 PI( 3) P 結(jié)合結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)運輸和自噬體形成[6]。由 Beclin1 復(fù)合物啟動的過程產(chǎn)生了新生的自噬體膜，將受損的細(xì)胞器與蛋白封 裝 后 與 溶 酶 體 融 合 為 囊 泡，產(chǎn) 生 自 噬 溶 酶體[7]，并且其內(nèi)容物最終被降解用于再循環(huán)。Beclin1 和 VPS34 控制自噬活性，其中該復(fù)合物的 AMP 活化蛋白激酶( AMPK) 和 UNC-51 樣激酶-1( ULK1) 依賴性調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用[8]。雖然通常自噬對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器的消除是非選擇性的，但有時自噬也參與特定蛋白( 如 p62 / SQSTM1) 或特定細(xì)胞器的降解，如 aggrephagy( 用于蛋白質(zhì)聚集體的降解) 、mitophagy ( 用于線粒體的降解) 、pexophagy( 用于過氧化物酶體的降解) 以及網(wǎng)狀噬菌體和異種自噬[9]。有學(xué)者將器官的衰老部分歸因于自噬的減少而引起細(xì)胞死亡的增加，這是因為自噬通量的減少，會導(dǎo)致?lián)p傷的細(xì)胞器和功能失調(diào)的蛋白質(zhì)累積，觸發(fā)細(xì)胞死亡。研究人員同時也在小鼠和蠕蟲機體上證明了自噬相關(guān)基因會影響正常壽命，從而抑制腫瘤的發(fā)生[10]。
3 自噬與衰老進行性疾病
自噬一直被認(rèn)為是通過自噬-溶酶體對細(xì)胞毒性成分的降解而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而抑制腫瘤的發(fā)生。但自噬介導(dǎo)的分泌因子也可能通過自體或者信號通路刺激腫瘤細(xì)胞增殖，在腫瘤的治療過程中增加腫瘤的藥物抗性。在過去幾年中，自噬在腫瘤中的雙向調(diào)節(jié)作用被很多學(xué)者所關(guān)注[11]。Wu 等[12]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可以通過 Akt /mTOR 通路提高自噬的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸癌 HCT116 和 SW480 細(xì)胞的增殖。Beclin1 可以介導(dǎo)自噬蛋白定位在特定的位置，對于自噬體的成熟不可或缺，自噬功能上調(diào)，也伴隨著 Beclin1 的增加。 Lade 等[13]與 Liang 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常的肝臟與 乳 腺 上 皮 組 織，在肝癌與乳腺癌的癌細(xì)胞中， Beclin1 呈現(xiàn)明顯的低表達(dá)甚至缺失。在 人 乳 腺 癌 MCF-7 細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄 Beclin1 后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的成瘤性得到了明顯抑制。Thorburn 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，抑制自噬可以調(diào)節(jié)促凋亡蛋白 PUMA 的增加，使腫瘤細(xì)胞對 Trail 誘導(dǎo)的凋亡更加敏感。然而，還有一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)抑制自噬會增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性，說明某種情況下，自噬的存在對腫瘤細(xì)胞起到了一定的積極作用。Burton 等[16]通過自噬抑制劑 3-甲基腺嘌呤 ( 3-methyladenine，3-MA) 聯(lián)合不同的中藥單體作用在前列腺癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，抑制保護性自噬后，增強了中藥單體對腫瘤細(xì)胞的生長抑制與促凋亡作用。Ma 等[17]也在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑聯(lián)合抗腫瘤藥物可以促進腫瘤的消退，減輕腫瘤的負(fù)荷。自噬抑制劑的這種作用，在乳腺癌[18]與膠質(zhì)細(xì)胞瘤[19]的研究中也得到了驗證。
4 自噬與衰老退行性疾病
4. 1 自噬與 AD 最新的證據(jù)強烈支持自噬是作為維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和延長生物壽命的主要機制，并且自噬在 AD 中也扮演了極其重要的角色[20]。盡管 β-淀粉樣蛋白( Aβ) 的細(xì)胞外沉積形成淀粉樣斑塊與神經(jīng)原的纖維纏結(jié)是導(dǎo)致 AD 的主要原因，但自噬-溶酶體途徑中的錯配與障礙可能先于這些神經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)特征而形成[21]。電鏡下觀察 AD 的神經(jīng)軸突發(fā)現(xiàn)，雖然營養(yǎng)障礙可以誘導(dǎo)大量的自噬小泡產(chǎn)生，但是無營養(yǎng)障礙的軸突間原本也會存在大量的自噬小泡。Beclin1 在 AD 早期的減少可導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白基因( amyloidprecursor，APP) 、Aβ 和 C-末端片段增加，還能引起小膠質(zhì)細(xì)胞變化和神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的異常; 而其過表達(dá)可減少 Aβ 的積累[22]。雷帕霉素( rapamycin) 是一種自噬的誘導(dǎo)劑與 mTOR 通路的抑制劑，如果在神經(jīng)組織大量纏結(jié)以及斑塊廣泛形成前就開始治療，能夠降低 Aβ 的沉積以及改善認(rèn)知[23]。研究人員通過細(xì)胞以及 APP /PS1 的轉(zhuǎn)基因 AD 模型小鼠發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元 ( Arctigenin，ARC-G ) 可 以 通 過 抑 制 mTOR 以 及 AMPK /Raptor 通路激活自噬來抑制 BACE1 的表達(dá)，并且促進 Aβ 的清除，顯著降低了老年斑并且有效地緩解了記憶障礙[24]。Qi 等[25]發(fā)現(xiàn)，ARC-G 也可以通過 PI3K /Akt 通路降低 tau 蛋白的磷酸化，有效地減輕了 AD 小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。
4. 2 自噬與 AMD 多位研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞( RPE) 自噬的變化與視網(wǎng)膜外層的變性有著密切關(guān)系，并且與年齡呈正相關(guān)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠的 RPE 中與來自人類尸體眼睛中的玻璃狀疣中發(fā)現(xiàn)了大量的自噬外泌體，同時，越來越多的證據(jù)顯示，RPE 清除細(xì)胞內(nèi)碎片的能力降低以及脂褐素的堆積與自噬的失調(diào)密不可分。RB1CC1 是自噬必需的上游誘導(dǎo)物，被 mTOR 所抑制，Yao 等[27]通過建立特異性 Rb1cc1 條件性敲除小鼠模型，驗證了 RPE 中自噬的選擇性減少會引起 RPE 的年齡相關(guān)性變性與光感受器的繼發(fā)性變性，證明了自噬在維持衰老的 RPE 的正常穩(wěn)態(tài)中起到了關(guān)鍵作用。SQSTM1 /P62 作為連接溶酶體與蛋白酶體的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在[28]。在 PD、AD 以及亨廷頓舞蹈病的研究中，都有報道在泛素蛋白陽性的包涵體中，自噬的減少常常伴隨著 SQSTM1 /P62 的積累[29]。Kaarniranta 等[30]通過對 AMD 病人的研究發(fā)現(xiàn)，自噬的降低使得 p62 / SQSTM1 較之 ELAVL1 /HuR 在細(xì)胞內(nèi)有更多的積累，這表明自噬在 RPE 中清除蛋白質(zhì)聚集體的作用要大于蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白水解。在 AMD 的輔助研究中發(fā)現(xiàn)了 5 種自身反應(yīng)性靶標(biāo): 熱休克蛋白 70( HSP70) 家族中的 HSP8 與 HSP9，另一個熱休克蛋白 HSPB4，也稱為 α-晶狀體蛋白 A 鏈( CRYAA) ，膜聯(lián)蛋白 A5 和蛋白質(zhì) S100-A9[31]。盡管這些蛋白質(zhì)可能參與各種對 AMD 發(fā)展至關(guān)重要的作用和機制，包括免疫調(diào)節(jié)和抗氧化、抗凋亡保護，但它們都可以參與自噬活化，證實了自噬在 AMD 發(fā)病機制中的重要作用。
4. 3 自噬與 PD 有學(xué)者通過對 PD 病人神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)進行分析發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元存在著自噬變性，表明 PD 的主要病理學(xué)變化可能和自噬功能失調(diào)緊密相關(guān)[32]。有多種 PD 的相關(guān)基因已被證實與線粒體自噬相關(guān): 調(diào)控 α-突觸核蛋白( α-synuclein， α-Syn) 的 SNCA 基因、PINK1 基因、DJ-1 基因、富亮氨酸重復(fù)激酶 2 ( leucine duplication kinase 2，LRRK2) 等[33]。上述基因通常均定位于衰老的線粒體上，調(diào)控線粒體的自噬，降解受損和老化的線粒體，當(dāng)基因突變或者降解功能受損時，神經(jīng)元保護性自噬下調(diào)，結(jié)構(gòu)功能改變，從而導(dǎo)致 PD。LC3 是迄今為止被了解的最為透徹的自噬相關(guān)基因 8 ( autophagy-related 8 genes， Atg8) 的一個同源蛋白，通常定位于自噬體膜上，對自噬體的形成十分重要，被廣泛認(rèn)為是自噬過程中的標(biāo)記蛋白[34]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，通過使用海藻糖上調(diào) PD 模型小鼠的 LC3 后，小鼠的 PD 癥狀有所緩解，說明小鼠的 PD 癥狀可能與自噬相關(guān)[35]。位于自噬泡上的 LRRK2 基因通常可抑制細(xì)胞炎癥因子的生成與釋放，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，敲除了自噬泡上的 LRRK2 基因，可以抑制部分小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子以及多巴胺能神經(jīng)元的死亡，從而改善 PD 病情[36]。通過雷帕霉素及其類似的自噬激活劑激活自噬，也是目前通過 mTOR 依賴性途徑治療 PD 的主要手段。研究人員將雷帕霉素應(yīng)用于 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶( 1- Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP ) 造模的小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠的 LC3、多巴胺能神經(jīng)元均明顯增多，而 α-Syn 顯著下降[37]。同時，鋰鹽、卡馬西平等藥物也能通過 mTOR 非依賴性途徑誘導(dǎo)自噬，從而減輕魚藤酮造模的 PD 小鼠的癥狀。雖然自噬的發(fā)病機制尚無明確定義，但是通過增強衰老蛋白和 α-Syn 的降解，降低錯誤折疊蛋白的異常沉積，是促進 PD 病人病情改善的有效途徑，我們期盼自噬途徑可以成為 PD 防治的新思路。
5 展望
自噬作為調(diào)節(jié)衰老相關(guān)性疾病的重要方法，旨在減輕老年人的痛苦，提高老年人的健康壽命，已經(jīng)得到了研究學(xué)者的廣泛認(rèn)同。但是針對不同的疾病，以及該疾病不同的階段，自噬對其具體的作用機制仍待深入探究。
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