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摘 要： 摘要：對物料粉體學性質進行主成分分析，前2個特征根大于1的主成分，其累計方差貢獻率為83.4%，故可將這2個主成分新變量(t1，t2)代替原來的7個變量，各變量的載荷見表3，粉體性質的信息主要在t1成分中反應，t2主要與x3相關。對微丸性質進行主成分分析見表4，
摘要：對物料粉體學性質進行主成分分析，前2個特征根大于1的主成分，其累計方差貢獻率為83.4%，故可將這2個主成分新變量(t1，t2)代替原來的7個變量，各變量的載荷見表3，粉體性質的信息主要在t1成分中反應，t2主要與x3相關。對微丸性質進行主成分分析見表4，前3個特征根大于1的主成分的累計方差貢獻率為78.9%，故提取3個主成分(u1， u2， u3)，各變量的載荷見表5，微丸的性質主要反應在u1成分中。
偏最小二乘回歸分析用偏最小二乘回歸分析物料粉體學性質與微丸成型的相關性，各成分回歸方程擬合系數(R2)見。
t1與u1存在較大的正相關性，回歸系數為0.78;t2與u2有一定的相關性。結合表3，4可知，物料粉體粒徑越小，其制備的微丸平均Feret粒徑和密度越大，得率越高，脆碎度越小。物料粉體的密度、休止角、span、C以及HR越大，微丸粒徑、密度越大，而物料粉體學性質對微丸的圓整度的影響較小。
本研究對DS與MCC，L，S的混合粉的粉體學性質和相應的微丸性質進行了測定，經統計學分析，中藥物料粉體學性質與微丸性質之間有一定的相關性。物料粉體的粒徑與微丸的粒徑、密度以及得率呈負相關，與脆碎度呈正相關;物料粉體的密度，休止角，span，C，HR與微丸的大小、密度、得率呈正相關，與脆碎度呈負相關;物料粉體學性質與微丸的圓整度相關性較小。
不同中藥提取物或同一種中藥采用不同提取方法所制備的提取物粉體學性質差異較大，對微丸的成型性也有一定的影響。此外，制備工藝對中藥微丸的成型性也有較大影響，如潤濕劑的種類和用量、制丸方法、干燥方法等。因此，提取物性質及制備工藝對微丸成型的影響還有待進一步研究。
近年來，一些學者對微丸成型性進行了有益的研究[4-6]，主要考察了粉體的粒徑、軟材的黏附性等單一性質以及輔料的種類和比例對微丸成型的影響，鮮有研究物料粉體性質與微丸成型性的相關性[6-9]。事實上，物料粉體的性質與軟材性質密切相關[6]，并最終影響微丸的成型性。因此，從物料粉體學性質的角度研究其與微丸成型的相關性有助于控制處方粉體的性質，進而控制微丸的成型性。
擠出滾圓法是目前應用最為廣泛的一種制備微丸的方法[10]，所制微丸圓整度高、硬度大、脆碎度小、成品率高，對中藥提取物浸膏粉制微丸尤為適宜[11-12]。本研究以丹參提取物粉體為模型藥，將其與不同比例的微晶纖維素(MCC)、乳糖(RT)、淀粉(DF)混合并測定混合粉的粉體學性質，采用擠出滾圓法制備微丸并評價其成型性，運用主成分分析、偏最小二乘回歸分析法研究其相關性，為建立符合中藥提取物特點的微丸成型技術和方法提供研究基礎。
1材料
WJ-5型擠出滾圓機(常州市佳發制粒干燥設備有限公司);GZX-9140 MBE數顯鼓風干燥箱(上海博訊實業有限公司醫療設備廠);Mastersizer 2000激光粒度測定儀(英國馬爾文儀器有限公司);BS124S型分析天平(德國Sartorius公司);BT-2000粉體綜合性質測定儀(丹東百特儀器有限公司);FT-2000脆碎度儀(天津大學精密儀器廠);8411型電動振篩機(上虞市學勤紗篩廠);標準篩(浙江上虞市道墟張興紗篩廠)。
丹參提取物(DS，南京澤朗醫藥科技有限公司，批號 ZL131006);可溶性淀粉(批號 120801)、微晶纖維素MCC PH101(批號 131105)、乳糖(批號 101208)均購自安徽山河藥用輔料股份有限公司;蒸餾水自制。
2方法
2.1原料粉體的制備
經過前期試驗篩選，選用成型性較好的40%乳糖-MCC(Lactose-MCC， L)混合粉和40%淀粉-MCC混合粉(Starch-MCC， S)以及MCC與不同比例的DS混合均勻，具體處方比例見表1。
2.2微丸的制備
稱取原料粉體60 g，加入一定量的蒸餾水，使軟材手捏成團輕按即散，密封保存使水分充分擴散[13]。采用擠出滾圓法，將制備好的軟材在相同的工藝條件下制備微丸(擠出頻率20 Hz，滾圓頻率50 Hz，進風頻率5 Hz，滾圓時間3 min)，在60 ℃下干燥5 h。
2.3原料粉體學性質的測定
2.3.1粒徑分布及粒徑跨度取待測粉體約1 g，用激光粒度儀測定粉體的10%(d10)、50%(d50)、90%(d90)的累積平均粒徑及粒徑跨度(span)，以d90表征粉體粒徑的大小，span表征其分布的均勻性，span用公式(1)計算。
span=(d90-d10)/d50(1)
2.3.2松密度、緊密度及壓縮度使用粉體綜合性質測定儀測定物料粉體的松密度(ρb)與緊密度(ρf)。將粉體從漏斗中勻速注入已知體積和質量的圓柱體，稱定振實前后的質量，根據體積和質量求出松密度及緊密度[14]。壓縮度(C)與Hausner比率(HR)分別按公式(2)，(3)計算。
C=(ρf-ρb)/ρf(2)
HR=ρb/ρb(3)
2.3.3休止角的測定采用粉體綜合性質測定儀側定粉體的休止角。使粉末勻速通過漏斗，待粉末堆積成圓錐型后從不同方向測定6次求平均值。
2.4微丸質量評價
2.4.1微丸得率將制備好的微丸稱量總重(w)后通過12，14，18，24，28，32目標準篩，按《中國藥典》2010年版一部附錄XIB雙篩分法測定各號篩上微丸的質量(wi)，用公式(4)計算各篩上的得率(Y)。
Y=wiw×100%(4)
2.4.2圓整度和大小采用Image-pro plus 6.0軟件測量微丸的橫縱比(aspect ratio， AR)和Feret粒徑，橫縱比為微丸的最長軸與最短軸之比[15]。以橫縱比和Feret粒徑分別表征微丸的圓整度和大小。測量Feret粒徑時，取至少100個微丸，圍繞每個微丸從不同方向測量36次求平均值[15]。
2.4.3微丸的密度將微丸通過約20 cm高的玻璃漏斗，落入10 mL量筒，測定其松散體積并稱定質量，計算微丸的松密度，平行測定3次求平均值。
2.4.4脆碎度精密稱定約5 g微丸(w1)于脆碎度儀中并加入一定質量的玻璃珠[16]。在25 r·min-1的轉速下旋轉4 min后過32目標準篩，精密稱定篩下碎片的質量(w2)，用公式(5)計算脆碎度(Fr)。
Fr=w2w1×100%(5)
2.5統計分析
采用SPSS 19.0統計分析軟件對物料粉體學性質及微丸性質進行聚類分析及主成分分析，采用SIMCA-P 11.5軟件偏最小二乘回歸分析二者的相關性。
3結果與討論
3.1物料粉體學性質對微丸成型性的影響
3.1.1對微丸粒徑的影響微丸的平均粒徑及分布見表2，圖1。隨著DS比例不斷增加，粉體的粒徑減小，微丸的粒徑逐漸增大且分布變寬，但M-2微丸的平均粒徑比M-1的大。
影響微丸粒徑的因素主要有擠條的長度、微丸干燥后收縮程度以及表面黏附性。混合粉體粒徑越小，粒子間結合力越大[17]，導致擠條的長度越大，所制得的微丸粒徑越大。MCC是一種被稱為分子海綿的粉體，其粒子孔隙率較大[18]，當MCC干燥失水后收縮程度大，導致MCC空白微丸的粒徑較小;當混合了DS后，MCC的孔隙部分被DS填充，在一定程度上減小了這種收縮程度，導致微丸粒徑增大;也可能由于DS增加了擠條表面的黏性，導致微丸合并后粒徑增大，分布變寬。M-2微丸的粒徑出現異常，可能與其物料粉體C較小有關，通過擠出孔時被壓縮的不夠緊密，粒子間結合力稍弱，導致微丸平均粒徑偏小。
3.1.2對微丸圓整度的影響圓整度結果見表2，不同輔料制備的DS微丸圓整度分布見圖2。微丸的AR隨物料粉體學性質變化而變化不明顯，表明微丸的圓整度隨物料粉體學性質變化不明顯;微丸粒徑越接近擠出孔徑(1 mm)，微丸越圓整，而L，L-1，S，S-1所制備微丸的AR隨微丸粒徑變化不明顯。MCC空白微丸的AR>1.20可能是由于MCC粉體為短棒狀，導致擠條中粒子相互交叉使可塑性降低，圓整度較差。也有研究表明不同型號MCC粉體制備的空白微丸圓度與密度的對數成反比[19]。越接近孔徑的微丸越圓整，可能與擠條的形狀有關，越接近球形的擠條只需短條表面發生形變，而內部無需變形;較長的擠條在滾圓時或2個濕丸合并時，需要較大的外界應力使微丸內部質點發生相對移動才能滾圓。
對脆碎度的影響3種輔料制備的微丸脆碎度隨DS比例增加而變化不同，見圖3。以MCC為輔料的微丸脆碎度先減小后增加;以L為輔料的微丸脆碎度在DS比例為10%時較大，大于10%后減小，最后趨于平穩;以S為輔料的微丸脆碎度在DS比例大于30%時開始變大。
脆碎度的大小不僅與粉體的黏性有關，還可能與DS粉體的密度和干燥后的收縮程度有關。對于以MCC為輔料的微丸，少量的DS粉體對MCC可以起到黏合劑的作用，使脆碎度降低，而DS粉體較多時，DS粒子可能將MCC粒子包圍，待MCC粉體干燥收縮后形成較大空隙，脆碎度增加;以L為輔料的微丸，乳糖粒子的黏性比DS粉體和MCC的黏性小，當DS比例增加后，乳糖比例相對減小，黏性增大，脆碎度降低，而L-1的微丸脆碎度增大可能與M-2的原因相同。以S為輔料的微丸，由于DF較大的黏性，削弱了DS對脆碎度的影響，但大于30%后，脆碎度又開始增大也可能與M-2的原因相同。此外，M-1微丸的脆碎度較小可能與物料粉體的密度對壓縮性的影響有關[19]。
對微丸得率及密度的影響微丸的得率分布見圖4，密度見表2。各批微丸的得率分布主要集中在18～24目，以S為輔料的微丸比其他2種輔料的DS微丸得率分布窄，但隨著DS比例增大，3種輔料的微丸得率分布均逐漸變寬;以M，L為輔料的DS微丸密度先減小后增大，而M-2，S-2的微丸密度最小。微丸得率受微丸粒徑分布的影響，因此影響微丸粒徑分布的因素也是影響得率分布的因素。而微丸密度的影響因素有物料粉體的密度、微丸自身的大小及分布。微丸的密度應與粉體的密度成正比，而M-2，S-2的微丸密度較小可能與微丸粒徑分布窄有關(圖1)。微丸粒徑分布較寬時，微丸之間的空隙被粒徑小的微丸緊密填充，因此微丸密度偏大。
聚類分析聚類分析是根據觀察值或變量之間的親疏程度，以逐次聚合的方法，將最相似的對象結合在一起，直到聚成一類，將差別較大的對象歸入不同類的一種多元統計分析方法[20-21]。分別以物料粉體學性質及微丸的性質為聚類變量，采用歐式距離測量，每2個樣本間用Average linkage法連結，結果見圖5。當聚類距離為10時，可將物料粉體分為四大類，DS單獨分為一類;S，S-1為一類;L及MCC比例大于60%的粉體為一類;其余的MCC比例小于60%的粉體為一類。結果表明，DS及3種輔料被分為不同類，且輔料相同的粉體距離較近，可能由于MCC的含量及輔料種類對粉體的性質影響較大。當聚類距離為10時，可將微丸分為8類，輔料種類相同的微丸距離較近。因此，改變MCC的含量及輔料的種類可以得到不同粉體學性質的物料粉體以及不同性質的微丸。
數據的統計分析，通過主成分分析，可以將原來眾多具有一定相關性的變量重新組合成一組新的互相無關的幾個綜合變量，同時又盡可能多地反映原來變量的信息[22]。
