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摘 要： 論文摘要：選擇合適的試驗設計方法直接關系到研究結果的準確性、科學性和可信度。中醫臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報告、病例分析等)設計，驗證性研究多選用隨機對照試驗設計。 引言 類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是關
論文摘要：選擇合適的試驗設計方法直接關系到研究結果的準確性、科學性和可信度。中醫臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報告、病例分析等)設計，驗證性研究多選用隨機對照試驗設計。醫學論文投稿：《中國中西醫結合消化雜志》(雙月刊)于1993年創刊，編委遍及全國各省市60余人。是由國家科委批準，中華人民共和國教育部主管，華中科技大學同濟醫學院、中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會、中華全國中醫內科學會脾胃病專業委員會主辦，麗珠醫藥集團股份有限公司合辦，向國內外公開發行的國家級學術性期刊，2001年已入選為中國統計源期刊，中國科技論文核心期刊。
引言
類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是關節炎癥損傷和功能障礙的慢性自身免疫性疾病[1]，影響著全球0.5%～1.0%的成年人[2]，我國的發病率為0.36%左右[3]。由于其發病原因不明，目前尚缺少特異性治療[4]。現代醫學治療RA主要有非甾體類抗炎藥、糖皮質激素及慢作用抗風濕藥物，雖可有效控制癥狀，延緩病情進展，但長期服用會產生胃腸道不適、肝腎功能損害、白細胞下降等諸多副作用，患者往往不能堅持治療;新近出現的生物制劑治療靶點明確，起效迅速，療效顯著，但高昂的治療費用在我國目前仍難以推廣應用;而中醫藥以其辨證論治、整體調節的優勢在RA的治療中發揮了重要的作用[5]。本院風濕病科結合多年臨床實踐經驗，在大量文獻研究基礎上認為，脾虛在RA的發生發展過程中起著關鍵作用，提出脾虛致痹和從脾治痹的學術觀點，并擬定健脾化濕通絡的治則，研制健脾化濕通絡中藥復方新風膠囊[6]運用于臨床，取得良好療效。前期臨床研究顯示，新風膠囊治療RA在改善患者疼痛、緩解晨僵及增強握力方面療效較好，且不良反應少，未見嚴重不良反應[7]。為了進一步評價新風膠囊治療RA的療效，本課題組基于循證醫學方法和原則，進行了隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心臨床試驗設計，現總結報告如下。
1 設計原則
臨床研究是針對臨床工作中遇到的問題，在臨床工作平臺上以患者為主要研究對象開展的一類科學研究的總稱[8]。臨床研究與實驗室研究最大的區別是研究條件受臨床工作平臺限制。研究設計方法選擇的原則與研究的性質和研究目的密切相關。臨床研究的性質決定了方案設計方法，選擇原則要考慮科學性問題、倫理學問題以及可行性[9]，即臨床研究方案不但要滿足研究和回答科學問題需要，而且要符合臨床工作要求，在保證醫療質量和醫療安全、符合倫理、可行等條件下全盤考慮[8]。評價新風膠囊治療RA的療效，即干預措施在實際情況下的作用[10]，臨床流行病學及循證醫學所倡導的隨機、對照、盲法、重復原則以及倫理學原則是進行本研究設計時所必須遵循的原則[11]。
2 設計內容
2.1 研究目的 新風膠囊由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，皖藥制字Z20050062，已經有良好的實驗和臨床研究基礎。本項研究目的非常明確，即評價新風膠囊治療RA(脾虛濕盛，脈絡痹阻證)的有效性和安全性。
2.2 研究設計 選擇合適的試驗設計方法直接關系到研究結果的準確性、科學性和可信度[12]。中醫臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報告、病例分析等)設計，驗證性研究多選用隨機對照試驗設計[13]。隨機、雙盲、安慰劑對照試驗被公認為是評價干預措施的“金標準”[14]。由于隨機對照試驗的設計能很好地評價中醫藥治療RA的療效[15]，隨機雙盲的臨床試驗是循證醫學重要的證據來源[16]，本研究設計采用隨機、雙盲、雙模擬、平行對照多中心臨床研究的方法。
2.3 研究對象 在選取研究對象時，應根據研究目的，恰當的入選條件和排除標準，以保證樣本的同質性。在限定研究對象的入選條件時，還應考慮疾病的診斷標準以及中醫證候的診斷標準[17]。診斷標準應采用國內外公認的標準。本研究的西醫診斷標準采用2010年美國風濕病學會制訂的RA分類標準[18]，中醫證候的診斷標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》的標準[19]。本試驗對受試者的年齡、合并疾病以及合并用藥都有一定的限制，受試者來自門診或病房。本實驗選擇活動期RA患者，對照組選用來氟米特，在兩組基礎治療中都可使用非甾體抗炎鎮痛藥及< 10 mg醋酸潑尼松的小劑量糖皮質激素。中醫辨證選擇脾虛濕盛、瘀血痹阻型。
2.4 治療措施及對照組設置 在試驗研究中，如果沒有對照組，則結論沒有說服力;如果對照組設置得不合理，結論也沒有說服力[20]。正確設置對照組是試驗設計的核心問題。對照組有陽性藥對照、安慰劑對照、空白對照等，應根據臨床研究目的、目標適應癥人群、疾病特點、臨床研究階段以及倫理學的要求等選擇對照方法[21]。本研究采用新風膠囊與來氟米特進行平行對照，來氟米特是一種新型的異唑類免疫抑制劑[22]，并作為甲氨蝶呤的替代藥，廣泛用于治療RA[23]。由于試驗藥和對照藥外觀不一致運用雙模擬對照，為試驗藥和對照藥各準備一種安慰劑，外觀、氣味等方面與原藥物完全一致，并不含有任何有效成分。
2.5 隨機化與盲法 隨機化是臨床研究設計基本原則之一。隨機化通常分為隨機抽樣和隨機分組[24]。
分組隨機即是每個受試對象均有機會被分配到治療組或者對照組，它保證大量難以控制的非處理因素在對比組間盡可能均衡一致，以提高各組間的可比性，也是保證組間基線可比和避免選擇性偏倚的最好方法。隨機分配的成功實施取決于兩個過程，一是采用隨機的方法產生不可預測的隨機分配序列，二是必須采用分配方案隱藏的方法嚴格執行隨機分配序列，以防止選擇和分配受試對象入組的研究人員預先知道隨后的分配情況[25]。本研究由中國中醫科學院臨床評價中心統計人員應用統計軟件程序進行隨機化分配。隨機方案的實施采用中央隨機系統。隨機化操作過程、隨機分配方案的隱藏均由該
系統完成[26]。
為了客觀評價治療效應，避免主觀因素對研究結果的影響，在隨機對照臨床試驗研究中，使用盲法是較為有效的設計措施[27]。試驗組及對照組藥物在外觀包裝上的一致是盲研究者、盲患者的一個關鍵[28]。研究用藥物編盲前的準備，包括治療藥、對照藥、安慰劑及其包裝材料的準備及藥物編盲按照要求進行[29]。本研究采用雙盲的研究設計，盲法的實施貫穿研究始終，從藥物編盲、隨機分組、受試者入組和治療干預到數據管理和統計分析過程均保持盲態。本研究編盲由第三方即中國中醫科學院臨床評價中心人員進行，盲底由他們專人妥善保管。試驗期間盲底不能拆閱。
2.6 多中心臨床研究 進行多中心研究擴展了研究對象的來源，有利于研究數據的采集，能加快研究進度。多中心研究平臺的建立是臨床研究的難點，是一個長期的過程[28]。本院中醫痹病學科為中醫藥管理局重點學科、國家中醫藥管理局“十二五”重點專科和國家臨床重點專科(中醫專業)建設項目，建立了痹病臨床研究協作網[30]，能進行良好的多中心協作。本試驗在4家三級甲等醫院同時進行。
2.7 樣本量計算 臨床試驗中的樣本含量估算是科研設計所關注的重要問題之一[31]。樣本含量大小的選擇與臨床試驗目的有關，也是決定臨床試驗是否能夠取得有意義結果的重要前提條件之一[32]。確定樣本含量大小的基本原則是在保證研究結論具有一定可靠性和精度的前提下，選定最少的試驗或調查對象例數。樣本含量估計既可通過公式計算，也可以查表得到[21]。本研究的樣本含量估算方法根據本項目的研究設計類型，根據前期工作基礎依據公式計算得出[33]。
2.8 評價指標 評價指標的選擇要相對客觀、穩定，需要考慮能夠代表具體疾病的本質聯系、能夠體現疾病的動態變化、個體化的研究定位[34]，根據本病特點和患者最關心的問題制訂研究項目的觀察指標。RA屬于慢性致殘性疾病之一，最終會喪失勞動能力。這對患者的生理功能、心理功能、社會活動和日常生活等帶來不良影響，嚴重影響患者的生活質量[35-36]，因此提高RA患者的生活質量顯得尤為重要。本研究的觀察指標不僅包括RA疾病療效、中醫證候療效，也包括受試者生活質量的評價[33]。其指標的選擇體現了中醫整體觀[37]。
2.9 質量控制 為確保研究遵循研究設計，保護受試者權益，保證研究數據正確完整，減少研究偏倚，保證研究結果可信性[38]，質量控制應貫徹到整個研究的全過程。采用措施保證方案的依從性。通過臨床試驗前培訓，使研究人員對于臨床試驗方案及其各指標具體內涵的充分理解和認識。制訂臨床研究標準操作規程，保證臨床研究的各個環節按規范進行。注重稽查和監查，接受第三方稽查。邀請中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所何麗云教授研究團隊對本項目進行稽查。課題組負責人指定專門的監查員，進行定期或不定期的監查，以保證研究質量。監查主要內容是研究方案執行情況，隨機分組有否執行，表格填寫的合格率，檢查記錄、原始單據、隨訪記錄完整性與時點是否整齊等。
2.10 倫理學原則 任何一項涉及人的生物醫學研究必須從科學性和倫理合理性兩個方面來進行考
量[39]。涉及人體的生物醫學研究需接受倫理委員會的審查和監督已經成為國際通則，中醫藥的臨床研究也不例外[40]。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。為了保證臨床研究的倫理性，本項目在開始臨床研究前即向倫理委員會申請了倫理審查，并順利通過倫理審查。方案的任何修改都需要提交倫理審查[41]。為了保證方案的科學性，在倫理審查后項目正式啟動前，課題組進行了多次方案優化。在第一例患者入組前，課題組再次向倫理委員會提交了研究方案修正的倫理審查，并順利通過審查。為了保證對研究中的受試者的保護，研究進行一年再次向倫理委員會提交研究進行報告。
2.11 數據管理與統計分析 在臨床研究課題具體實施中，數據管理是貫穿于整個臨床研究，并以質量控制為中心的綜合過程[42-43]。數據是研究的核心，研究過程中關于數據的科學管理是影響研究質量的重要方面[44]。本研究遵守藥物臨床試驗質量管理規范，把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告。中國中醫科學院臨床評價中心建立數據庫，實行實時的網上在線錄入，其統計分析由臨床評價中心專門統計人員完成。
3 討 論
循證醫學(Evidence-based medicine)的概念是1992年由加拿大McMaster大學Gordon Guyatt所領導的循證醫學工作組在JAMA發表的文章中首次提出，2002年加拿大著名流行病學教授David Sackett在《Evidence-Based Medicine， How to Practice and Teach EBM》一書中將循證醫學定義為：“慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好研究依據，同時結合臨床醫生個人專業技能和多年臨床經驗，考慮患者的權利價值和期望，將三者完美地結合制定出患者的治療措施[45-46]”。循證醫學脫胎于經驗醫學，以臨床證據為研究基石，強調從醫學研究文獻中獲取系統信息指導臨床決策，而中醫學注意個人臨床經驗的積累，重視醫學文獻的收集和整理，注重對大量古典醫籍的研讀，來指導臨床實踐，兩者具有異曲同工之妙。
中醫學是中華民族的瑰寶，在長期的發展歷史中形成獨具特色和優勢的理論體系和診療體系，有時很難用現代醫學科學理論進行闡釋;而循證醫學遵循一套嚴謹的臨床研究思路和方法，淡化醫學基本原理的探討，重點研究臨床療效的真實性和有效性，并做出客觀評價。應用循證醫學方法開展中醫藥研究可“揚長避短”，為中醫藥證明自身的有效性、科學性提供研究方法，為中醫藥躋身世界醫學科學體系提供平臺。
本項目即采用隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心臨床試驗設計，并與上市后有確切療效的西藥進行差異性對比，在隨機方案的設計以及隨機的隱藏方面，在雙盲雙模擬的實現方面，在大樣本多中心的協調方面處于國內同研究領域的先進水平。本項目臨床療效評價方法采用符合中醫自身規律的多層次評價研究，包括現代醫學指標、辨證論治、生活質量等內容，密切關注患者的自身狀況，其評價內容既符合中醫自身規律的多層次評價研究，又能實現RA臨床療效評價。
將循證醫學應用于中醫藥臨床試驗，有助于提高中醫藥臨床診療與研究水平、促進國際間的合作與交流[47]。多學科的結合與協助是本項目順利完成的關鍵。本項目借鑒循證醫學方法，嚴格科研設計，規范實施隨機分組、隨機方案的隱藏及盲法，期望本研究能為新風膠囊治療RA提供高級別證據。
進行臨床研究注冊能提高臨床試驗的透明度，提高社會公信度，利于公眾監督和參與[48]，本研
究方案定稿后在美國ClinicalTrials.gov網上注冊，注冊號(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01774877)。
本研究于2013年7月納入第1例受試者，其研究方案已經發表[33]。本研究目前實施進展順利，受試者依從性良好，研究結果的報告將遵循CONSORT的規范[49]。
