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摘 要： 【摘 要】 目的 探討臨床藥師的藥學服務在藥物不良反應評價和藥源性疾病診治中的臨床應用效果。方法 臨床藥師通過查閱相關文獻，對引起肝損傷的原因進行分析討論，評估肝損傷與藥物的相關性，并提出合理的治療建議。結果 綜合分析患者肝損傷的發病特點和用藥
【摘 要】 目的 探討臨床藥師的藥學服務在藥物不良反應評價和藥源性疾病診治中的臨床應用效果。方法 臨床藥師通過查閱相關文獻，對引起肝損傷的原因進行分析討論，評估肝損傷與藥物的相關性，并提出合理的治療建議。結果 綜合分析患者肝損傷的發病特點和用藥過程，考慮為氟康唑所致，繼續用藥患者轉氨酶等相關指標等逐漸恢復正常，考慮該患者對氟康唑引起藥物性肝損傷具有適應性現象。結論 臨床藥師協助臨床醫生明確該患者肝損傷原因，為藥物性肝損傷的診療提供相應思路，臨床藥師作為臨床治療團隊的成員，在藥源性疾病診治中應與臨床醫生形成互補，提供高質量的藥學服務，充分發揮臨床藥師的作用。
【關鍵詞】 氟康唑;藥物性肝損傷;適應性現象;臨床藥師;藥學服務
肝臟是大多數藥物進行代謝和生物轉化的場所，某些藥物在體內發揮治療作用的同時，也不可避免地對肝臟的結構與功能造成影響，從而出現各種類型的藥物性肝損傷(DILI)，臨床常表現為肝功能異常、尿黃、皮膚黃染、惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹等。DILI中抗菌藥物的發生率約占9.31%，其中以真菌藥物占比較高，大約占據抗菌藥物的37.5%。氟康唑是一種抗真菌譜較廣的三唑類藥物，在使用過程中可出現轉氨酶升高等臨床表現。現就1例疑似氟康唑引起肝損傷的病例進行分析，為臨床預防、治療類似疾病提供參考。
1 病例簡介
患者，男，75歲，2019-10-14凌晨4時家屬發現其言語不清，左側肢體活動不靈，無法抬離床面，于當地醫院查顱腦CT示：多發腔隙性腦梗死，腦軟化灶;給予阿司匹林300mg口服后，經120送入中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八三醫院急診，以“急性腦梗死”收入NICU。入院體溫37.2℃，心率120次/min，血壓164/112mmHg(1mmHg=0.133kPa)，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕啰音，律不齊，第一心音強弱不等。既往吸煙50年，10支/d;飲酒50年，1～2兩/d;高血壓病史30年;血壓最高可達170/110mmHg，一般血壓控制在140/100mmHg左右;心房顫動病史3年;心功能不全病史2年，反復住院治療(具體治療藥物不詳);無藥物及其他物質過敏史。入院診斷：急性腦梗死(右側頸內動脈系統)、高血壓病3期、冠心病心功能不全(心功能Ⅳ級)、心律失常心房顫動。
相關期刊推薦：《臨床合理用藥雜志》創刊于2008年，公開發行的旬刊雜志。創刊以來，辦刊質量和水平不斷提高，主要欄目設置有：論著、用藥研究、征稿啟事、用藥調查、臨床研究、診療分析等。
患者入院后給予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片穩定斑塊，丁苯酞注射液保護線粒體，美托洛爾片控制心率，呋塞米及螺內酯片減輕心臟負荷，去乙酰毛花苷注射液強心、莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療。入院當日及第4天查肝功未見異常;入院第8天，尿涂片見真菌孢子+++(中等量)，給予氟康唑氯化鈉注射液(400mg/d)靜脈滴注抗真菌治療;但入院第10天復查肝功見丙氨酸氨基轉移酶(ALT)120.47U/L、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)127.95U/L、γ谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)121.4U/L、總膽汁酸(TBA)31.8μmol/L。臨床藥師會診時考慮到此次肝損傷為中度，可能為氟康唑所致，結合患者抗感染療效，建議其繼續使用氟康唑氯化鈉注射液抗感染治療，同時給予多烯磷脂酰膽堿注射液、水飛薊素片口服保肝治療。入院第12天復查肝功見ALT315.66U/L、AST196.30U/L、直接膽紅素(DBiL)9.1μmol/L、堿性磷酸酶(ALP)138.61U/L、γ-GGT237.9U/L、TBA11.3μmol/L，提示肝功能惡化;考慮到該患者肝功以ALT明顯升高為特征，臨床藥師建議停用水飛薊素片，加用抗炎效果更強的異甘草酸鎂注射液加強保肝治療;醫師采納，10d后患者肝功恢復正常。
2 討 論
2.1 肝損傷與其他疾病或病因相關性 患者既往史并沒有發生休克、低血壓、心力衰竭等癥狀，因此患者并非缺血循環系統出現問題引起的缺氧性肝病;患者既往并不存在代謝性肝臟病變、遺傳性肝臟病變以及職業或環境毒物接觸史，因此患者也并非是疾病、職業或環境因素引起的肝損傷;患者并不存在嗜酒史等，可排除酒精性肝損傷;同時患者并不存在膽管損傷性疾病，因此也不存在膽管損傷性肝損傷;通過完善臨床檢查，能夠將病毒性肝炎及自身免疫性肝炎這兩種可能性排除。由此可見，患者原本患有疾病與其他病因與患者發生肝損傷的相關性并不大;結合臨床藥師篩查的引起肝損害的因素，可判斷該患者為藥物性肝損傷。
2.2 肝損傷與氟康唑相關性 氟康唑氯化鈉注射液說明書注明：對于嚴重基礎疾病患者，使用該藥治療過程中可能會發生輕度一過性血清氨基轉移酶升高，且有較大可能性出現肝毒性癥狀;與肝毒性藥物合用、療程兩周以上或接受多倍于常用劑量本品時，可使肝毒性的發生率增高。鐘皎等[1]收集1989—2014年期間國內公開發表的醫學文獻與期刊，內容均是有關唑類抗真菌藥物致藥物性肝損傷的個案報道，其中9例氟康唑相關的肝損傷均在用藥2～5d出現。該患者是在應用氟康唑2d后出現的肝損傷，有與藥物性肝損傷發病規律相一致的潛伏期，根據藥物不良反應因果關系評價標準判斷，氟康唑與肝損傷的關聯性評價為“可能”。根據RUCAM評分系統進一步量化評估，氟康唑為8分，其他聯用藥物均為1分，也可判斷該患者的肝損傷極有可能是氟康唑引起。
氟康唑為第三代合成類三唑抗真菌藥，而臨床實踐發現幾乎所有的三唑類抗真菌藥都有肝毒性。戴印等[2]認為氟康唑所致肝臟損傷主要臨床表現為肝酶升高、肝功能不全等。朱曼等[3]分析572例抗感染藥物致藥源性肝損傷的臨床表現后，也發現氟康唑致肝損傷的臨床表現主要為ALT升高、AST升高、膽紅素升高，與該患者臨床表現類似。
2.3 氟康唑致藥物性肝損傷作用機制 氟康唑引起藥物性肝損傷的機制可能與其對真菌細胞色素P450(CYP)酶有高度特異性有關：五唑環中存在著4位氮原子，其能夠和CYP血素環上的鐵相結合，促使酶失活，從而對真菌細胞膜主要成分合成產生抑制作用。當大量使用氟康唑及腎功能異常時，藥物在體內蓄積，可能會對人CYP酶有影響。另一方面，CHALASANI等[4]認為DILI與基因多態性相關，如：藥物代謝酶、人類白細胞抗原系統(HLA)等;HOU等[5]認為慢性肝病、腎臟疾病、糖尿病、腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素。呂劍敏等[6]認為吸煙者發生DILI危險性是不吸煙者的2.183倍，飲酒人群發生DILI的危險性是不飲酒人群的2.845倍，高齡也可能是DILI的重要易感因素。
該患者75歲，肝腎功能生理性減退，本身已是DILI的高危人群，而長期吸煙、飲酒又會影響其肝臟功能、增加肝臟負擔、使蛋白質的合成及分解紊亂;在冠心病、心功能不全、心律失常、心房顫動等疾病的影響下，其心搏出量及血液循環狀態出現異常;雖然氟康唑的蛋白結合率只有11%～12%，且極少通過肝臟代謝，但因其吸收、分布、代謝和清除的改變，藥物在體內停留時間延長，肝臟對藥物及其代謝產物的解毒能力下降，進而促使該患者在使用氟康唑過程中產生肝損傷。
2.4 患者出現藥物性肝損傷后的處理 藥物性肝損傷的治療方法主要是停用可疑藥物及避免同類結構藥物的使用，必要時給予保肝藥物治療，但是在指南中明確表明并不推薦聯合使用2種以上的保肝抗炎藥物，也不推薦使用預防性用藥降低DILI發生率。本例患者使用氟康唑后ALT及AST呈明顯升高，但TBiL及國際標準化比值(INR)均在正常范圍內;由于機體跑一邊對藥物肝毒具有一定的適應性，因此暫時性波動ALT和AST屬于常見現象，但是進展為嚴重DILI和ALF這一情況相對少見，另一方面患者目前使用氟康唑抗感染療效明顯，臨床藥師建議暫不必停用氟康唑氯化鈉注射液。在藥物的臨床試驗中出現DILI，根據2013美國FDA年制定的停藥原則，在患者應用肝損傷藥物后出現下列情況之一應立刻停藥：(1)血清ALT水平或AST水平>8×ULN后應該立即停藥;(2)ALT水平或AST水平>5×ULN，且連續2周則需要停藥;(3)ALT水平或AST水平>3×ULN，同時TBil水平>2×ULN或INR水平>1.5則需要立刻停藥;(4)ALT水平或AST水平>3×ULN，同時患者出現惡心、嘔吐、疲勞等臨床癥狀，且隨著時間推移不斷加重癥狀和/或嗜酸性粒細胞增多超過5%需要立刻停藥。本患者在治療過程中未出現上述任何情況，也不符合停藥標準。
常用的針對藥物性肝損傷的保肝藥物有細胞膜修復劑(如多烯磷脂酰膽堿)，降酶類(如甘草酸二銨)，退黃類(如腺苷蛋氨酸)，促進細胞代謝類(如還原型谷胱甘肽)等;對于輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI患者，如果存在炎癥較重情況可采用甘草酸制劑和雙環醇;如果患者炎癥較輕微，則可采用水飛薊素;對于ALT水平上升明顯的混合型DILI患者或急性肝細胞型患者，可采用異甘草酸鎂。該患者使用氟康唑2d后，根據R值判斷其為混合型、中度(2級)肝損傷，結合其具體肝功，給予水飛薊素抗炎，輔以多烯磷脂酰膽堿注射液促進肝細胞修復;使用氟康唑第4天，ALT明顯升高，且根據R值判斷其為肝細胞型、中度肝損傷(2級)，故建議醫師停用水飛薊素片，加用異甘草酸鎂注射液聯合多烯磷脂酰膽堿注射液保肝治療。
2.5 藥物性肝損傷適應性現象 在患者的藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據就是肝臟對藥物的適應性，但患者繼續用藥生化學指標會逐漸恢復。研究表明，將201例結核菌素陽性者作為試驗對象，令患者預防性服用異煙肼，定期監測患者的血清生化變化，顯示絕大多數患者并未出現異常即為耐受;其中有3例患者在治療過程中出現血清ALT水平明顯升高，同時TBil超過3mg/dl情況，但患者并未停藥，經1年隨訪之后再次檢測顯示自行恢復即為適應[7]。在他克林等藥物的臨床研究當中，也發現存在這種不同反應。
研究表明，對于抗真菌藥物肝損傷的薈萃分析納入10項研究697例氟康唑治療患者，0.7%患者因肝臟轉氨酶升高需停藥，9.3%患者雖有肝臟轉氨酶升高但患者未停藥繼續使用氟康唑治療，在經驗性治療和目標治療的亞組分析顯示，患者雖有肝臟轉氨酶升高但未停藥繼續使用氟康唑治療的比例分別為8.6%和9.8%，表明氟康唑存在肝損傷適應性現象，藥物治療過程中可發生一過性血清氨基轉移酶升高，通常不伴有癥狀，可能在持續治療過程中恢復正常，某些患者偶可出現DILI癥狀，嚴重DILI易發生于有嚴重基礎疾病的患者;與肝毒性藥物合用、療程兩周以上或接受多倍常用劑量時，可使肝損傷的發生率增加[8]。
綜上所述，血清轉氨酶的異常是氟康唑常見的不良反應，因此患者應用氟康唑之前，需要采取各種手段了解患者的既往病史、藥物過敏史、現病史等。在使用氟康唑進行治療時需注意氟康唑與其他藥物間的相互作用，定期進行肝功能監測。如果患者用藥后出現藥物性肝損傷，在分析發生原因時要充分考慮藥物與患者易感兩方面的因素，同時結合藥物作用、藥動學特征與患者病理、生理特征等，做出用藥調整及救治措施，避免患者肝功能進一步惡化。——論文作者：周麗華，謝棟
