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摘 要： 摘要：改善心血管疾病的管理有可能顯著改善慢性腎臟病患者的健康和結(jié)局。目前已發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白、B型利鈉肽、冠脈鈣化與慢性腎臟病患者心血管疾病死亡風(fēng)險相關(guān)，并且有助于心血管疾病風(fēng)險預(yù)測。本文主要總結(jié)非傳統(tǒng)生物標(biāo)志物升高對慢性腎臟病合并心血管疾病
摘要：改善心血管疾病的管理有可能顯著改善慢性腎臟病患者的健康和結(jié)局。目前已發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白、B型利鈉肽、冠脈鈣化與慢性腎臟病患者心血管疾病死亡風(fēng)險相關(guān)，并且有助于心血管疾病風(fēng)險預(yù)測。本文主要總結(jié)非傳統(tǒng)生物標(biāo)志物升高對慢性腎臟病合并心血管疾病風(fēng)險預(yù)測的意義。
關(guān)鍵詞：腎病;生物學(xué)標(biāo)記;心血管疾病
慢性腎臟病定義為腎功能受損或蛋白尿升高，并且至少兩次，間隔至少3個月。慢性腎臟病患者代表著獨(dú)特的人群，影響十分之一以上的成年人，是全球主要的公共衛(wèi)生問題，這不僅是因?yàn)橛邪l(fā)展為終末期腎臟疾病的風(fēng)險，而且還因?yàn)椋哂行难芗膊「甙l(fā)的風(fēng)險和死亡率[1]。
1流行病學(xué)
根據(jù)從美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)獲得的數(shù)據(jù)，2015年慢性腎臟病與非慢性腎臟病患者(年齡>66歲)的心血管疾病患病率分別為66%和32%;在血液透析的終末期腎臟疾病的患者中，心血管疾病患病率也很高，估計分別為70%和42%[2]。更重要的是，在慢性腎臟病患者中心血管并發(fā)癥是主要的死亡原因[3]，慢性腎臟病患者的年齡調(diào)整后，因心血管疾病死亡率比普通人群高15至30倍。較低的腎小球?yàn)V過率增加了未來發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險[4]，而患有慢性腎臟病的人即使考慮到已知會不利于生存的其他合并癥，心血管事件后死亡的可能性也比正常腎臟功能的人高得多。因此，改善對心血管疾病的管理有可能顯著改善慢性腎臟病患者的健康和結(jié)局，因此需要投入大量精力來提高認(rèn)識和促進(jìn)醫(yī)學(xué)干預(yù)以降低慢性腎臟病人群的心血管風(fēng)險。
2病理和生理
慢性腎臟病中的心血管異常與傳統(tǒng)危險因素(例如糖尿病、高血壓、血脂水平)和非傳統(tǒng)危險因素(例如礦物質(zhì)和骨骼疾病異常，貧血，炎癥和氧化應(yīng)激冠狀動脈鈣分?jǐn)?shù)和高敏感性心肌肌鈣蛋白)以及透析相關(guān)的因素(透析頻率和透析液組成)有關(guān)[5]。慢性腎臟病患者的血管內(nèi)生理變化，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和動脈硬化的患病率升高。在組織病理學(xué)水平上，動脈粥樣硬化斑塊的組成隨著腎臟功能障礙負(fù)擔(dān)的增加而變化，其脂質(zhì)、壞死核心和鈣含量增加;同時，腎功能不全與新血管形成增加和動脈粥樣硬化斑塊纖維含量降低有關(guān)，這被認(rèn)為會增加斑塊內(nèi)出血和破裂的易感性[6-7]。病理尸檢研究顯示，與非慢性腎臟病患者相比，慢性腎臟病患者的動脈粥樣硬化斑塊更嚴(yán)重，鈣化的動脈粥樣硬化病變的發(fā)生率更高[8]。
3非傳統(tǒng)生物標(biāo)記物
在慢性腎臟病患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種心臟生物標(biāo)志物如高敏心肌肌鈣蛋白，B型利鈉肽，N端腦利鈉肽前體，在冠狀動脈鈣化時通常升高，即使是在早期發(fā)現(xiàn)的早期階段[9]。在慢性腎臟病患者中B型利鈉肽、心肌肌鈣蛋白水平升高與全因和心血管死亡風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān)[10]。同時，這些生物標(biāo)記物中的每一種都至少可以像沒有慢性腎臟病的患者那樣，有效地預(yù)測慢性腎臟病患者的心血管結(jié)果，分析慢性腎臟病患者的心血管疾病風(fēng)險，并且與心血管風(fēng)險和全因死亡率增加相關(guān)[11]。在慢性腎臟病患者的治療中，這些生物標(biāo)記物也可用于心血管疾病的早期診斷和治療，包括心衰和動脈粥樣硬化性血管事件。因此，鑒定可以檢測出慢性腎臟病患者心血管疾病的生物標(biāo)志物可能很重要，因?yàn)檫@些生物標(biāo)志物能反映出心臟結(jié)構(gòu)和功能方面早期亞臨床病理變化。
4升高機(jī)制
目前，慢性腎臟病患者中這些生物標(biāo)志物升高的機(jī)制仍不明確。最可能是由于腎臟清除率降低導(dǎo)致;其次，B型利鈉肽與慢性腎臟病患者的全因死亡相關(guān)，即使在控制腎小球?yàn)V過率之后，這種聯(lián)系仍然持續(xù)存在，提示除腎臟清除率降低外，還存在其他機(jī)制，慢性腎臟病患者生物標(biāo)志物升高的潛在機(jī)制可能包括白蛋白尿癥患者因血流動力學(xué)改變、炎癥、內(nèi)皮功能障礙和心內(nèi)膜下缺血引起的慢性心肌損傷[9]。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，透析患者血管鈣化的發(fā)生機(jī)制可能有以下三種情況：(1)血管平滑肌細(xì)胞在各種因素刺激下，轉(zhuǎn)化成軟骨樣或骨樣細(xì)胞，表達(dá)為骨樣細(xì)胞的表型;(2)血管平滑肌受損后釋放出基質(zhì)囊泡，基質(zhì)囊泡具有堿性磷酸酶活性，容易讓堿性鈣磷沉積;(3)促鈣化因素與抑制鈣化因素之間的作用失衡[12]。
5B型利鈉肽(BNP)
B型利鈉尿肽在心室心肌中合成，在心室肌細(xì)胞拉伸后，preproBNP被酶切割成proBNP，并以活性激素BNP(氨基酸79-108)或無活性片段NT-proBNP(氨基酸1～76，以1∶1的比例釋放)的形式釋放。負(fù)荷(即心肌舒張)是BNP和NT-proBNP分泌的最重要刺激，并且被認(rèn)為是左心室功能障礙的生化標(biāo)志。目前，BNP和NT-proBNP均被廣泛用作各種心血管疾病的標(biāo)記物。但是，兩種檢測方法之間存在差異，NT-proBNP的半衰期更長，因此其水平可能更穩(wěn)定(對急性應(yīng)激較不敏感)。
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在患有慢性腎臟病的患者中，肌酐和其他毒素通常會在體內(nèi)蓄積以誘發(fā)心臟毒性，還會導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活，血液高凝，鈉和水潴留，血壓升高，貧血和營養(yǎng)不良。這些變化使慢性腎臟患者容易發(fā)生心肌損傷。然后，它會影響心臟的收縮和舒張功能，最終導(dǎo)致心力衰竭[13]。而BNP是心力衰竭，高血壓和心臟肥大患者的重要生物標(biāo)志物[14]，它既反映心功能，也反映腎功能[15]。對于慢性腎臟病人群的心血管預(yù)測極具有吸引力。KimSE等研究發(fā)現(xiàn)，較高的BNP濃度可能是一種臨床有用的非侵入性指標(biāo)，反映慢性腎臟病患者的急性心力衰竭的缺血性病因，并且入院后48h的血漿BNP濃度在急性心力衰竭的病因方面表現(xiàn)出更好的診斷準(zhǔn)確性[16]。BansalN等發(fā)現(xiàn)，BNP與發(fā)生心力衰竭和心房顫動的風(fēng)險顯著相關(guān)[17]。此外，BNP濃度與慢性腎臟病患者的全因死亡和心臟事件的長期結(jié)果之間存在正相關(guān)。NiizumaS等使用經(jīng)皮冠狀動脈造影來徹底評估疾病嚴(yán)重程度，并評估了125例長期透析患者的BNP與心血管疾病之間的關(guān)系，血漿BNP水平對心血管疾病具有預(yù)測價值，并且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在慢性腎臟病中與其他非侵入性檢查相結(jié)合可能有助于評估該高危人群的心血管疾病介入和積極管理[18]。KimSE等研究還提示BNP檢測是慢性腎臟病患者死亡率預(yù)測和心血管疾病危險分層的心臟生物標(biāo)志物，隨著時間的流逝，BNP濃度的變化也可能有助于進(jìn)一步分層風(fēng)險，降低BNP濃度，無論是自發(fā)還是通過適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟筛纳婆R床療效[16]。
6心肌肌鈣蛋白
心肌肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞收縮不可或缺的一部分，它會因細(xì)胞損傷和細(xì)胞膜完整性喪失而釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。它可以通過高度靈敏的檢測方法進(jìn)行檢測，現(xiàn)已成為檢測急性冠脈綜合征患者心肌壞死的首選生化標(biāo)記物[19]。最近研究，慢性腎臟病患者在急性冠脈綜合征以外的其他情況下，包括心衰、心肌病、心肌炎、心律失常和肺栓塞、甚至在健康個體進(jìn)行劇烈運(yùn)動后，也可能檢測到心肌肌鈣蛋白的升高，即使不存在急性冠脈綜合征或心力衰竭時，心肌肌鈣蛋白水平也經(jīng)常升高，在終末期腎臟病患者中則更常升高，特別是在30%～75%的透析患者中。研究還發(fā)現(xiàn)，在患有心血管疾病的透析患者中心肌肌鈣蛋白升高，甚至在NYHAI級且無心血管疾病的患者中也觀察到心肌肌鈣蛋白升高，同時心肌肌鈣蛋白水平隨NYHA分級程度的增加而升高[20]。但是，尚不清楚導(dǎo)致慢性腎臟病或透析患者的心肌肌鈣蛋白濃度隨機(jī)增加的病理生理機(jī)制，可能是由于非缺血機(jī)制(例如通透性增加)引起的心肌肌鈣蛋白向全身循環(huán)的泄漏[21]。
臨床研究表明，在一般人群中，心肌肌鈣蛋白被廣泛用于檢測心肌損傷，對于腎臟功能正常的穩(wěn)定型心血管疾病患者，心肌肌鈣蛋白水平升高且與血管造影的動脈粥樣硬化程度和負(fù)擔(dān)相關(guān)[22];對于慢性腎臟病患者，心肌肌鈣蛋白與左心室肥大有很強(qiáng)的聯(lián)系[23]，并且心肌肌鈣蛋白的血液水平與穩(wěn)定冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[24];在尿毒癥患者中，心肌肌鈣蛋白是心血管事件發(fā)生的危險因素，并且與患者預(yù)后相關(guān)[25]。因此，血清心肌肌鈣蛋白是慢性腎臟病患者心血管疾病及其嚴(yán)重程度的有價值的生物標(biāo)志物。ShroffGR等報告說，心肌肌鈣蛋白水平升高(>0.01ng/ml)無癥狀患者的全因生存率降低(HR=1.73、95%CI，1.25～2.39)。同時，基線心肌肌鈣蛋白水平大于0.03ng/ml是校正傳統(tǒng)心血管風(fēng)險因素后死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。在來自單一機(jī)構(gòu)的603名腎臟移植受者隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)56%的患者的心肌肌鈣蛋白升高(>0.01ng/ml)，并且與無事件生存期降低有關(guān)(HR=1.81;95%CI，1.33～2.45)。以上凸顯了心肌肌鈣蛋白其在臨床風(fēng)險分層中的作用[26]。
7冠脈鈣化
在慢性腎臟病患者中，普遍存在低鈣高磷的現(xiàn)象[27]，由于該臨床人群中磷酸鈣代謝的改變，經(jīng)常觀察到冠狀動脈鈣化、心臟瓣膜鈣化。光學(xué)相干斷層掃描研究急性冠脈綜合征的梗死相關(guān)病變特征表明，鈣化結(jié)節(jié)約占梗死相關(guān)病變的2%～8%，與普通人群相比，終末期腎臟病患者中這種病變的發(fā)病率是普通疾病的3-4倍[28]。雖然大部分冠狀動脈鈣化患者并無臨床癥狀，卻能增加血管僵硬度、降低血管順應(yīng)性、擴(kuò)大脈壓差，最終導(dǎo)致缺血性心臟病、心功能不全、心律失常等心血管事件的發(fā)生率顯著升高，反映了冠狀動脈鈣化的潛在危害性[29]。同時，血管鈣化隨著腎小球?yàn)V過率下降而增加，并與慢性腎臟病患者的死亡率相關(guān)。這引起了人們對慢性腎臟病患者冠狀動脈鈣的關(guān)注。
研究表明，反映冠狀動脈粥樣硬化過程的冠狀動脈鈣分?jǐn)?shù)被顯示為最有力的動脈粥樣硬化性心血管疾病的預(yù)測指標(biāo)之一，一項(xiàng)多民族動脈粥樣硬化研究的報告顯示，冠狀動脈鈣化分?jǐn)?shù)優(yōu)于其他亞臨床動脈粥樣硬化，頸動脈內(nèi)膜中層厚度和踝肱指數(shù)的測量指標(biāo)，可提高人們對心血管疾病的風(fēng)險預(yù)測，超越慢性腎臟病傳統(tǒng)的危險因素[30]。慢性腎臟病患者冠狀動脈鈣化與心血管疾病，心肌梗塞和心力衰竭的風(fēng)險獨(dú)立且顯著相關(guān)。此外，與使用已建立的新型心血管疾病危險因素相比，冠狀動脈鈣化可改善心血管疾病，心肌梗塞和心力衰竭的風(fēng)險預(yù)測。——論文作者：李雅欣，周鑫
