發(fā)布時間：2021-03-08所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥，在臨床應(yīng)用過程中，可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異，可能與藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性相關(guān)。因此，本文對臨床常用的6
摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥，在臨床應(yīng)用過程中，可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異，可能與藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性相關(guān)。因此，本文對臨床常用的6種EGFR-TKIs可能相關(guān)的藥物遺傳學(xué)指標和藥代動力學(xué)指標進行整理并作一綜述。
關(guān)鍵詞:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥;非小細胞肺癌;藥物遺傳學(xué);藥代動力學(xué);個體差異
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)已廣泛用于Ⅳ期EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療，在顯著延長了肺癌患者生存期的同時，極大簡化了患者的藥物治療方式，但其在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)存在個體差異性的問題。在藥物遺傳學(xué)方面，由于大部分TKI類藥物為肝藥酶細胞色素P450(CYP)酶的底物，許多也是外排轉(zhuǎn)運體的底物，因而相關(guān)肝藥酶與轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性會影響TKI類藥物的吸收和代謝過程。藥物在藥代動力學(xué)(PK)指標上呈現(xiàn)的個體差異也會進一步影響藥物的有效性和安全性[1]。本文對6種EGFR-TKIs的個體差異性指標進行整理報告。
1PK
特征6種EGFR-TKIs口服生物利用度約60%～90%，達峰時間tmax)約3～6h，體內(nèi)吸收過程個體間變異較大且部分藥物吸收受食物影響;6種藥物均易與血漿蛋白結(jié)合，在組織內(nèi)呈廣泛分布;除阿法替尼外，其余5種藥物均主要經(jīng)代謝消除[代謝分數(shù)(fm)>80%];排泄均以糞便途徑為主。6種EGFR-TKIs的PK特征見表1。
2常見代謝酶和轉(zhuǎn)運體突變位點
CYP酶在人體藥物代謝過程中起著十分關(guān)鍵的作用，編碼CYP酶家族的基因存在著廣泛的單核苷酸多態(tài)性(SNP)，但僅有某些CYP酶亞型的功能受到影響，例如:遺傳變異對CYP2D6的功能影響最大;而CYP1A1和CYP3A4則較少影響酶的功能性[2]。致CYP酶活性改變的常見SNP主要有:突變后酶活性減弱的如CYP3A5*3和*7，CYP1A2*1K，CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*5、CYP2C19*2和CYP2C19*3;突變后酶活性增強的如CYP1A2*1F、CYP2D6*2X和CYP2C19*17。除阿法替尼外，均可見因藥物主要代謝酶的基因多態(tài)性影響酶活性及藥物代謝過程，最終導(dǎo)致PK指標，甚至是療效和安全性出現(xiàn)不同程度個體差異的報道。
藥物轉(zhuǎn)運體是存在于細胞膜上的一類具有轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)或多肽，其通過對底物藥物的攝取或外排，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)過程，進而對藥物有效性和安全性產(chǎn)生重要影響[3]。與CYP酶類似，編碼轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性同樣會影響轉(zhuǎn)運體的表達水平和功能。P-gp在亞洲人群中突變率較高的SNP共3種，分別是ABCB11236C>T、2677G>T/A和3435T>A，在亞洲人群中的突變率為68.5%，45.0%，6.7%和40.0%[4]。攜帶3435T>A野生型的高加索人小腸P-gp表達是攜帶純合子突變型人群的2倍，3435T>A常常與1236C>T及2677G>T/A連鎖突變[5]。乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的2個非同義SNP，分別為ABCG234G>A和ABCG2421C>A，其在中國人群突變概率均為30%左右[6]。此外，也有研究報告-15622C>T、1143C>T、16702C>T等對EGFR-TKIs的PK或藥效學(xué)(PD)產(chǎn)生影響[7]，除16702C>T突變后會使肝中BCRP蛋白表達增高外，421C>A、-15622C>T、1143C>T突變均會降低組織中的BCRP水平[8-9]，而34G>A對轉(zhuǎn)運體表達的影響尚不清楚。
3藥物遺傳學(xué)指標藥物遺傳學(xué)指標
對6種EGFR-TKIs的PK/PD影響效果見表2和表3。從表中可見，一代藥物的相關(guān)研究數(shù)量最多，研究范圍覆蓋更全面，涵蓋了代謝酶和轉(zhuǎn)運體的研究，考察指標包括安全性及有效性。二代次之，奧希替尼最少，其原因可能與上市時間差相關(guān)。
在CYP酶方面，CYP3A4雖然是大部分EGFR-TKIs的主要代謝酶，但只在厄洛替尼觀察到CYP3A4*18突變?nèi)巳旱捏w內(nèi)藥物暴露和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率升高[10]。另外值得一提的是，服用厄洛替尼CYP1A1*2C野生型非小細胞型肺癌(NSCLC)患者的無進展生存期(PFS)明顯長于突變型患者[11](18個月vs15個月)。CYP1A1也是唯一一個與藥物有效性相關(guān)的CYP酶系遺傳學(xué)影響指標。其他參與EGFR-TKIs代謝的CYP酶，其多態(tài)性都一定程度地改變了底物藥物的PK指標或者進一步地影響了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率或嚴重程度。在轉(zhuǎn)運體方面，ABCB1和ABCG2對藥物的影響較為廣泛，多集中在PK和安全性。但有研究發(fā)現(xiàn)，ABCG234G>A突變是一個可以顯著延長埃克替尼中位總生存期(OS;64個月vs34個月)的重要遺傳學(xué)指標[12]。
4PK指標
6種EGFR-TKIs藥物的PK指標，見表4。血藥谷濃度(后簡稱谷濃度)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)是2個重要的PK指標，可反映藥物治療的安全性和/或有效性。當吉非替尼的谷濃度>200ng·mL-1時，OS更長(14.6個月vs4.7個月)，但同時皮疹的發(fā)生率也越高[13]。埃克替尼穩(wěn)態(tài)谷濃度與PFS和OS的延長相關(guān)(均P<0.05)，并與2級皮膚相關(guān)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，且當谷濃度>1000ng·mL-1時，可減少腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。厄洛替尼的谷濃度顯著影響皮疹的發(fā)生率和嚴重程度[15]。阿法替尼谷濃度與患者早期腹瀉嚴重程度呈線性正相關(guān)[16]。吉非替尼與奧希替尼AUC分別與患者出現(xiàn)腹瀉[17]和皮疹的風(fēng)險相關(guān)[18]。此外，藥物代謝產(chǎn)物的濃度也可能與其安全性相關(guān)，如厄洛替尼[13]代謝物OSI-420濃度與藥物不良反應(yīng)的嚴重程度呈明顯正相關(guān);埃克替尼的高濃度代謝物M20和M40使藥物肝毒性發(fā)生率顯著提高[14]。
5討論
本文對6種臨床常用的EGFR-TKIs的個體差異性指標做了整理，除阿法替尼外，本文列舉的5種藥物都主要經(jīng)肝代謝，且6種藥物均為P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉(zhuǎn)運體的底物。其中，亞洲人群中突變率較高的CYP酶和轉(zhuǎn)運體的SNP都有研究報道，其為影響EGFR-TKIs的PK和PD的重要因子。但是現(xiàn)仍存在一些爭議，埃克替尼在中文說明書中的主要代謝酶是CYP3A4和CYP2C19，而在一項利用重組CYP酶和人肝微粒體與特異性CYP抑制藥結(jié)合使用的體外實驗結(jié)果顯示，CYP3A4(各代謝途徑占總肝代謝的比例)約為77%～87%，其次是CYP3A5(5%～15%)和CYP1A2(3.7%～7.5%)，其他同工酶幾乎沒有貢獻[19]。
此外，年齡、性別和種族等也都是影響藥效的重要協(xié)變量。CYP1A在吸煙患者中介導(dǎo)的代謝會急劇增高，從而可能加快經(jīng)該酶代謝藥物的消除速率。在一項Ⅳ期研究的亞組分析中，埃克替尼在不吸煙的受試者中顯示了更好的應(yīng)答[20]。同時，EGFR-TKIs的溶解度具有pH依賴性，合用抑酸藥(如奧美拉唑等)也可能導(dǎo)致其血藥峰濃度低于治療窗。目前，專門針對EGFR-TKIs個體差異指標進行探索的研究多為小樣本量回顧性隊列研究，且受多種混雜因素的影響，各研究間結(jié)果存在相悖的情況，所以仍需開展前瞻性大樣本量隊列研究對臨床常用的EGFR-TKIs的藥物遺傳學(xué)指標和PK指標進行更嚴謹?shù)卦u估，從而推動個體化藥物治療的更好發(fā)展，為患者帶來更高的治療收益。——論文作者：王紫愉1，2，杜欣1，3，吳紫陽1，于之恒1，楊麗1，劉維1，陳丁丁2
相關(guān)期刊推薦：《中國臨床藥理學(xué)雜志》是于1985年由國家科委批準、中國藥學(xué)會主辦、北京大學(xué)臨床藥理研究所承辦、由韓啟德院士為主編的向國內(nèi)外公開發(fā)行的全國一級學(xué)術(shù)刊物，也是我國中文核心期刊之一。主要以為醫(yī)院藥師、醫(yī)師和大專院校、科研單位和臨床藥學(xué)研究人員。旨在為我國廣大臨床藥學(xué)和醫(yī)學(xué)工作者提供一個學(xué)術(shù)交流、信息傳遞和了解國內(nèi)外臨床藥學(xué)及相關(guān)學(xué)科發(fā)展情況的窗口與平臺。
