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摘 要： 摘要:傳統的治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過將血藥濃度維持在目標治療范圍內來個體化藥物劑量，再使用后驗方法向臨床醫生推薦個體化劑量。藥物基因組學(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進劑量選擇的輔助工具，能夠通過遺傳標
摘要:傳統的治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過將血藥濃度維持在目標治療范圍內來個體化藥物劑量，再使用后驗方法向臨床醫生推薦個體化劑量。藥物基因組學(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進劑量選擇的輔助工具，能夠通過遺傳標志物(編碼代謝酶或膜藥物轉運體的基因)預估首次給藥劑量。然而將PGx生物標志物常規應用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據。因此本文將針對應用PGx指導TDM的臨床證據進行綜述，以闡明藥物基因組學輔助TDM的優勢及PGx生物標志物的臨床潛力。
關鍵詞 藥物基因組學、治療藥物監測、遺傳生物標志物、藥動學、藥效學
1 引言
在藥物的開發過程中，由于臨床試驗納入人群的局限性，所獲得的藥動學參數并不適用于所有人群，特別是肝腎功能障礙患者等特殊人群，因此在臨床實際應用中，尤其是對于治療窗窄的藥物，個體化用藥十分重要，需要對其進行治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)。TDM是指通過高靈敏性的現代分析技術對生物樣本中藥物及相關活性代謝物的濃度進行定量分析，結合臨床指標確定藥物有效治療濃度范圍，以確保藥物劑量適當，避免藥物毒副反應，提高藥物療效。傳統的TDM通過測量血藥物濃度來調整劑量，使其維持在治療范圍內來達到個體化用藥，但傳統的TDM往往無法解決因藥物靶點或藥物處置變異引起的藥效學變化。我國衛計委于2015年制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》和《腫瘤個體化治療檢測技術指南(試行)》[1]。藥物基因組學定義為利用特定病人的整個基因組的信息來研究藥物反應的可變性。在TDM的應用中，PGx結合了藥理學和基因組的研究，可根據個人基因構成提供合適的藥物劑量，以達到最佳的臨床反應，更重要的是，PGx引導下的TDM能預估第一次給藥劑量，有效降低了臨床用藥的安全性風險。目前，PGx大多基于生物標志物的識別，包括藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)和藥效學(Pharmacodynamics，PD)中涉及的蛋白。PGx分析指標主要是單核苷酸多態性(SNPs)，樣本通常為血液、唾液或頭發，且具有良好的成本-效益比。然而將PGx常規應用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據。因此本文將針對應用PGx指導TDM的最新臨床證據進行綜述，以闡明藥物基因組學輔助TDM的優勢及PGx生物標志物的臨床潛力。
2 PGx從PK和PD角度指導TDM
華法林
2005年1月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了第一個藥物基因組學測試，即AmpliChip CYP450測試[2]。細胞色素P450(CYP450)是最常見的代謝酶系，對個體間藥物反應差異的影響最大。目前，在人類基因組中有57組公認的活性CYP基因，其中CYP酶家族1–3具有多態性，70–80%臨床使用藥物的I相代謝依賴于CYP酶家族1–3，其中約40–45%藥物的代謝由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6介導。CYP基因中的突變可降低或增加酶活性，從而導致四種主要表型：缺乏功能酶的弱代謝者(PMs);中間代謝者(IMs);具有兩個正常等位基因的快代謝者(EM);攜帶兩個以上的功能基因的超快速代謝者(UMs)。
相關期刊推薦：《藥學服務與研究》雜志，于2001年經國家新聞出版總署批準正式創刊，本刊在國內外有廣泛的覆蓋面，題材新穎，信息量大、時效性強的特點，其中主要欄目有：臨床藥師、醫院藥學、經驗交流等。
應用PGx指導TDM則可更好地解決初始劑量個體化的問題。已經明確的是，代謝酶基因編碼中的多態性，尤其是CYP2C9，會影響華法林的劑量需求，因此，在確定個性化的華法林初始劑量時，應優先考慮基因分型策略。體外和體內研究表明，CYP2C9介導華法林在肝內的生物轉化，CYP2C9* 2和CYP2C9* 3這兩個等位基因編碼代謝華法林的缺陷酶，與服用華法林后出血風險增加相關。另一個藥物基因組學研究的重點是維生素K環氧化物還原酶復合物亞基1(VKORC1)基因，研究表明VKORC1 * 2單倍型攜帶者所需的華法林劑量比其他患者低得多，并且凝血酶原時間的變異系數更高(國際歸一化比率)。
迄今為止，使用預測因子CYP2C9、VKORC1、年齡、性別和藥物相互作用對華法林治療人群進行的多元回歸模型研究，解釋了華法林劑量差異的59%，表明在藥物遺傳學指導下使用華法林能夠改善臨床結果，這些臨床研究證明了應用PGx指導TDM有助于預測起始和維持劑量。
3 PGx指導下TDM的實施
盡管藥物基因學研究取得了重大進展，但由于藥物反應本身的復雜性，目前只有少數藥物在進行處方前需要進行藥物基因組學檢測。根據現有的臨床研究證據，已證明PGx生物標志物可用于改善藥物功效和/或避免毒性的代表性藥物主要集中在免疫抑制劑、抗癌藥、抗凝藥、抗病毒藥等(表1)。毫無疑問，PGx生物標記物可以在識別反應者和非反應者，避免毒性和調整藥物劑量以優化其療效和安全性方面發揮重要作用，但在實際臨床應用中還存在許多障礙。首先，使用藥物基因組學輔助TDM必須克服醫學知識、政策環境、經濟收入等障礙，以使信息有效地傳達給醫療人員和患者。其次，必須考慮與使用可用的替代生物標志物(例華法林的INR)相比是否能帶來更高的收益。在這種復雜的情況下，進行個性化給藥方案制定時，最大化藥物療效并提高藥物安全性時，藥物基因組學測試結合對藥物和/或代謝物濃度監測是較好的策略。
a針對亞洲人群進行的研究
b遺傳生物標記物不在FDA批準的藥物標簽列表中
c不常用
4 總結
隨著我們進入個性化藥物治療的時代，我們不僅能夠確定要針對特定患者給藥的最佳藥物，而且還能確定從治療開始就最有效、最安全的劑量。與傳統的TDM相比，傳統的TDM只能在患者服用藥物后進行，而藥物基因組學指導的TDM在治療開始前就可進行針對性的TDM。PGx指導下的TDM具有的優勢包括：(1)不需要基于達到穩態或患者依從性良好的假設;(2)測試方法侵入性較低(唾液、發根或頰拭子樣本);(3)可以為多種藥物(如多種由CYP2D6、CYP2C 19等酶代謝的藥物)提供預測價值，而不是單一藥物;(4)藥物基因組學提供了較為恒定的信息，不受疾病狀態影響，可用于初始劑量分層和鑒定無反應患者;(5)除了針對患者的治療范圍內的藥物濃度外，藥劑師還可能根據患者的基因型為每種藥物提出劑量建議。但是，由于我們現有技術的局限性，在當前的臨床實踐中，僅在少數教學醫院和專業教學中心中對少數藥物進行藥物基因組學測試。隨著更多的針對PGx指導TDM的前瞻性研究的進行，確定其在優化治療、降低毒副作用的效果，評價其應用于TDM時的成本-效益比，更多的候選藥物將使用PGx生物標志物進行TDM。——論文作者：張耀文
