發(fā)布時(shí)間：2019-11-02所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要 乳腺癌是影響女性健康最主要的惡性腫瘤之一.表觀遺傳修飾及活性氧(ROS)過(guò)度積累引起的氧化應(yīng)激在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，表觀遺傳修飾與 ROS 的生成和清除相互影響.本文通過(guò)對(duì)目前有關(guān)表觀遺傳修飾和 ROS 參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行綜述，為尋求乳
摘要 乳腺癌是影響女性健康最主要的惡性腫瘤之一.表觀遺傳修飾及活性氧(ROS)過(guò)度積累引起的氧化應(yīng)激在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，表觀遺傳修飾與 ROS 的生成和清除相互影響.本文通過(guò)對(duì)目前有關(guān)表觀遺傳修飾和 ROS 參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行綜述，為尋求乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物及精準(zhǔn)治療提供思路。
關(guān)鍵詞 表觀遺傳修飾，活性氧，氧化還原狀態(tài)，乳腺癌
Globocan 腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2012 年全球女性乳腺癌新發(fā)病例與死亡數(shù)位居女性惡性腫瘤首位，中國(guó)近年女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)在世界范圍位居前列，其發(fā)病增長(zhǎng)速度超全球 2 倍，成為女性發(fā)病率最高的癌癥.乳腺癌的異質(zhì)性和在病因?qū)W上相關(guān)的基因組演變，使現(xiàn)有治療方案總體效果不盡人意，所以尋找新的作用靶點(diǎn)將對(duì)乳腺癌的治療研究具有重要意義.表觀遺傳機(jī)制已經(jīng)成為乳腺癌發(fā)生進(jìn)展的基本參與者，因其變化的可逆性可作為治療乳腺癌的靶標(biāo).研究表明乳腺癌組織具有較強(qiáng)的氧化應(yīng)激狀態(tài)和明顯的抗氧化能力[1].表觀遺傳修飾與 ROS 的相互作用影響著乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，研究表觀遺傳修飾與 ROS 的相互作用可能對(duì)研究乳腺癌中的靶向治療提供新途徑，為精準(zhǔn)治療及個(gè)性化治療提供可能的機(jī)會(huì).
1 乳腺癌中的表觀遺傳修飾
表觀遺傳是指核苷酸序列不發(fā)生變化的情況下，基因的表達(dá)活性發(fā)生了可遺傳的變化，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼 RNA 調(diào)控及染色體重塑等，會(huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄失調(diào)和細(xì)胞增殖失常，從而致癌.其中以 DNA 甲基化和組蛋白修飾的研究最為重要.表觀遺傳修飾因具有可逆性變化的特點(diǎn)，可以作為治療乳腺癌的靶點(diǎn) . Teschendorff 等[2]證明在鄰近癌癥的正常組織中存在數(shù)以萬(wàn)計(jì)的表觀遺傳學(xué)改變，從而支持乳腺癌在表觀遺傳領(lǐng)域存在修飾.癌發(fā)生早期階段，DNA 甲基化和組蛋白修飾引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變影響細(xì)胞可塑性，促進(jìn)乳腺細(xì)胞獲得不受控制的自我更新特性;癌發(fā)展后期階段，添加的表觀遺傳學(xué)改變及微環(huán)境的信號(hào)會(huì)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞表型并影響腫瘤的轉(zhuǎn)移傾向[3].
1.1 DNA 甲基化
DNA 甲基化指 DNA 復(fù)制后，S 腺苷甲硫氨酸 (SAM)上的甲基基團(tuán)在 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt)催化下連接到 DNA 分子胞嘧啶上形成 5- 胞嘧啶的過(guò)程，主要位點(diǎn)是富含 CpG 二核苷酸的 CpG 島. CpG 島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近，多項(xiàng)研究證實(shí)基因組整體低甲基化往往伴隨著局部的 DNA 高甲基化及該區(qū)域基因表達(dá)沉默.腫瘤發(fā)生早、晚期 Dnmt 表達(dá)增加，表明 DNA 異常甲基化誘導(dǎo)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展.Leu 等[4]利用 RNA 干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中所有 Dnmt 都協(xié)同性地過(guò)度表達(dá)(尤其是 Dnmt1 和 Dnmt3b)以維持 DNA 甲基化和基因沉默.原癌基因 KIT 受體酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和遷移過(guò)程中發(fā)揮重要作用. Radoslav 等[5]的研究表明，與正常乳腺組織相比， KIT 啟動(dòng)子在乳腺腫瘤中高甲基化.Good 等[6]通過(guò)乳腺癌的生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) TET1 的低甲基化會(huì)激活致癌途徑，這種低甲基化與激活 PI3K 突變相互排斥，表明去甲基化可能是激活該致癌途徑的替代機(jī)制.在乳腺癌中，已有 100 多個(gè)基因的啟動(dòng)子發(fā)生甲基化，且這些基因在 DNA 修 復(fù) ( 如 BRCA1)、組織侵入轉(zhuǎn)移和調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用.研究乳腺癌的甲基化差異，可能針對(duì)個(gè)體的不同甲基化修飾提出個(gè)性化治療方案，這符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求.
1.2 組蛋白修飾
組蛋白是核蛋白染色質(zhì)中與 DNA 分子密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，共有 5 種類型：H1、H2A、H2B、H3 和 H4.其中 H1 作為連接蛋白參與染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，其他 4 種與 DNA 結(jié)合形成核小體.翻譯后修飾是表觀遺傳調(diào)控的一個(gè)主要組成部分，根據(jù)細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)環(huán)境，破壞 DNA 與組蛋白的相互作用改變核小體結(jié)構(gòu)，或形成轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，最終影響病理細(xì)胞反應(yīng).腫瘤細(xì)胞的主要特征之一是組蛋白高甲基化和低乙酰化.2014 年李海濤教授課題組[7]的研究首次揭示出生物體內(nèi)存在組蛋白變體特異的甲基化識(shí)別蛋白.這種對(duì)組蛋白變體和甲基化修飾類型的雙重識(shí)別，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜性和重要性，相關(guān)結(jié)構(gòu)研究成果也為基于腫瘤抑制因子 ZMYND11 靶向的小分子抑制劑篩選提供了重要理論基礎(chǔ).
1.2.1 組蛋白甲基化
大部分組蛋白甲基化酶(KMT)含 SET 結(jié)構(gòu)域，使組蛋白發(fā)生 2 倍或 3 倍甲基化，導(dǎo)致染色體空間結(jié)構(gòu)松散，影響下游轉(zhuǎn)錄因子與靶基因的結(jié)合，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和遷移.組蛋白去甲基化酶(KDM)分兩類：一類為賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶 1(LSD1)，對(duì)調(diào)控上皮 - 間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換 (EMT)的基因起重要作用;另一類是含 JmjC 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族，可對(duì)組蛋白多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行去甲基化，調(diào)控轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生等多種生物學(xué)過(guò)程.
組蛋白甲基化引起的基因表達(dá)、激活或抑制取決于被修飾的氨基酸殘基.如 組 蛋 白 H3 上 賴氨 酸 4 的單甲基化或三甲基化 (H3K4me1 或 H3K4me3)和賴氨酸 36 上的三甲基化(H3K36me3) 與開放染色質(zhì)激活轉(zhuǎn)錄有關(guān)，而組蛋白 H3 上的賴氨酸 9 和 27 的三甲基化(H3K9me3 和 H3K27me3) 與致密染色質(zhì)抑制基因表達(dá)有關(guān)[3].LSD1 在雌激素受體陰性乳腺癌中高表達(dá)，與癌細(xì)胞的侵襲性有關(guān)，LSD1 減少會(huì)導(dǎo)致體外生長(zhǎng)抑制[8].Messier 等 [9] 使 用 全 基 因 組 ChIP-Seq 方 法 評(píng) 估 正 常 (MCF-10A)、 致 瘤 性 (MCF-7)、 促 轉(zhuǎn) 移 性 (MDA-MB-231) 3 種乳腺癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子處 H3K4me3 的增加主要發(fā)生在三陰性 MDA-MB-231 細(xì)胞系中，表明組蛋白甲基化可能與增加乳腺癌的轉(zhuǎn)移潛能相關(guān).Al Emran A 等[10]使用乳腺癌細(xì)胞系生成誘導(dǎo)藥物耐受細(xì)胞(IDTC)，在 IDTC 中觀察到 H3K4me3 和 H3K27me3 的缺失和 H3K9me3 標(biāo)記增加，這是對(duì)藥物暴露或營(yíng)養(yǎng)饑餓的明顯反應(yīng)，而且這些表觀遺傳變化在停止用藥后可逆.
1.2.2 組蛋白乙酰化
乙酰化由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)共同調(diào)控，是一種可逆的蛋白質(zhì)共價(jià)修飾形式.組蛋白的乙酰化可以減少賴氨酸殘基與 DNA 的相互作用，使組蛋白與 DNA 分離，利于打開染色質(zhì)使其成為開放結(jié)構(gòu)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與 DNA 結(jié)合，啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá).研究證實(shí)， HAT 有抑制腫瘤的功能，但 HAT 的過(guò)量表達(dá)同樣可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[3]，當(dāng) HDAC 過(guò)量或 HAT 的數(shù)量減少時(shí)，組蛋白乙酰化的平衡將偏向去乙酰化，從而導(dǎo)致基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常，因此，HAT 和 HDAC 之間的失衡引起的表觀遺傳變化會(huì)嚴(yán)重影響基因的轉(zhuǎn)錄且與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān).由此可見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的 HDAC 可以作為精準(zhǔn)治療的靶蛋白.
組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制底物蛋白質(zhì)與 HDAC 結(jié)合，促進(jìn)組蛋白乙酰化修飾，利于轉(zhuǎn)錄.Muller 等[11]未發(fā)現(xiàn) HDAC1 或 HDAC2 與乳腺癌的預(yù)后有任何關(guān)聯(lián)，而 Schech 等[12] 證明 HDACi 能有效地選擇性抑制Ⅰ類 和Ⅳ類 HDAC，且能夠逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞系中的 EMT. Messier 等[9]證明組蛋白 H3 的賴氨酸 4 的乙酰化 (H3K4ac)標(biāo)記增加是乳腺癌惡性轉(zhuǎn)化所必需的，組蛋白 H3 的賴氨酸 9 的乙酰化(H3K9Ac)與開放染色質(zhì)區(qū)域相關(guān).Cui Z 等[13]的研究表明，乳腺腫瘤中更常見(jiàn)到 HDAC3 的高表達(dá)、HDAC3 高表達(dá)與乳腺腫瘤的 ER 陰性表達(dá)、PR 陰性表達(dá)、HER2 過(guò)表達(dá)、PT 分期和臨床分期密切相關(guān)，并得出 HDAC3 可能是浸潤(rùn)性導(dǎo)管乳腺癌的一個(gè)合適的預(yù)后指標(biāo).總體而言，這些數(shù)據(jù)表明特定組蛋白修飾在改變?nèi)橄侔┍碛^基因組中起關(guān)鍵作用，并導(dǎo)致乳腺腫瘤的異質(zhì)性.因此，我們可以通過(guò)靶向特定組蛋白修飾位點(diǎn)為乳腺癌提供治療方案.
2 氧化還原狀態(tài)與乳腺癌
ROS 又稱“氧自由基”，主要產(chǎn)生于線粒體，是需氧生物體內(nèi)氧分子經(jīng)呼吸鏈中的單電子逐步還原形成的一類物質(zhì)，具有很強(qiáng)的氧化性，包括過(guò)氧化 氫(H2O2)、超氧 陰 離 子(O2 ·)、羥自 由 基(·OH) 等.胞內(nèi)的 ROS 大部分來(lái)自于線粒體的氧化磷酸化過(guò)程，還有部分來(lái)自胞漿，如 NADPH 氧化酶和 PKCβ/p66Shc 通路，它們可直接感受外源刺激，誘導(dǎo)胞內(nèi)產(chǎn)生 ROS.同時(shí)機(jī)體自身也有一套完整的抗氧化防御系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi) ROS 的產(chǎn)生和降解處于平衡狀態(tài)，保護(hù)細(xì)胞膜和組織免受損害.抗氧化系統(tǒng)包括兩部分：第一部分為抗氧化酶類，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)等;第二類是含巰基的小分子蛋白質(zhì)，包括硫氧還蛋白(Trx)和還原性谷胱甘肽(GSH)等.當(dāng)機(jī)體遭受有害刺激使細(xì)胞內(nèi) ROS 不能被及時(shí)有效清除而過(guò)度積累時(shí)，氧化系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)“氧化應(yīng)激態(tài)”，引起機(jī)體多種分子(線粒體、DNA、蛋白質(zhì)等)的氧化損傷.
乳腺癌的轉(zhuǎn)移能力與細(xì)胞氧化還原狀態(tài)密切相關(guān).氧化還原失衡可以通過(guò)氧化還原依賴性的活化蛋白激酶 C(PKC)促進(jìn)生長(zhǎng)因子和整合素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)級(jí)聯(lián)和腫瘤細(xì)胞遷移[14].ROS 在癌癥中有雙重用途，它不僅可以激活細(xì)胞凋亡途徑殺死癌癥細(xì)胞，還可保護(hù)正常組織免受放射、化療毒性.ROS 存在這種潛力是因?yàn)閻盒约?xì)胞的增殖和自我更新依賴細(xì)胞內(nèi) ROS 的升高，且基于正常健康細(xì)胞不具有升高 ROS 水平的可能[15].氧化還原狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系如圖 1 所示.
2.1 H2O2 水平與乳腺癌
H2O2 是 O2 的雙電子還原產(chǎn)物，目前至少已有 30 種酶被鑒定為 H2O2 產(chǎn)生酶[16]，包括超氧化物歧化酶(SOD)、NOX 和黃素蛋白脫氫酶.H2O2 可作為信使攜帶一個(gè)產(chǎn)生的氧化還原信號(hào)到達(dá)目標(biāo)部位，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子 AP-1、Nrf2、CREB、HIF-1α、 p53、NF-κB、SP1 的活性和 EMT[17].H2O2 濃度依賴于 AP，同時(shí)對(duì)維持穩(wěn)態(tài)有關(guān)鍵作用.H2O2 水平可能對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有正面或負(fù)面的影響，這取決于 H2O2 增加的水平及所在細(xì)胞位置.已經(jīng)表明，O2 · 與 H2O2 的比例決定了癌癥的走向：O2 ·過(guò)多支持細(xì)胞存活并促進(jìn)腫瘤發(fā)生，而 H2O2 過(guò)多則誘導(dǎo)細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)[18].乳腺癌細(xì)胞在 DNA 損傷程度很高時(shí)，在低濃度 H2O2 刺激下進(jìn)行細(xì)胞分裂，而較高濃度會(huì)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[15].
2.2 錳超氧化物歧化酶 (MnSOD) 與乳腺癌
SOD 是錳依賴性酶，可抑制信號(hào)傳導(dǎo) . MnSOD 是控制線粒體中 ROS 量的關(guān)鍵因素，至少有 2 個(gè)主要功能：一個(gè)是抗氧化功能，防止過(guò)量 O2 導(dǎo)致 O2 ·積累的防御機(jī)制;另一個(gè)功能是能將 O2 ·轉(zhuǎn)化為 H2O2.相比于正常細(xì)胞，侵略性癌癥中的 MnSOD 和氧化應(yīng)激增加.MnSOD 具有腫瘤抑制和促進(jìn)功能，在癌癥中的雙重作用主要與其在癌癥的某個(gè)階段是作為線粒體 ROS 清除劑還是 H2O2 生成劑有關(guān)[19].如果 MnSOD 是 H2O2 生成劑，則 MnSOD 的過(guò)表達(dá)會(huì)抑制癌癥生長(zhǎng)，但如果 MnSOD 是一種線粒體超氧化物清除劑，MnSOD 的抑制將增強(qiáng)癌細(xì)胞死亡.研究結(jié)果支持 MnSOD 在抵抗 ROS 介導(dǎo)的損傷，保護(hù)人正常組織中的作用[15].人乳腺上皮細(xì)胞 MCF-10A 中的 MnSOD 活性在增殖階段比靜止?fàn)顟B(tài)明顯下降[20]，乳腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的 MnSOD 上調(diào)，其通過(guò)影響細(xì)胞氧化還原環(huán)境來(lái)調(diào)節(jié) EMT 和 MET 相關(guān)表型之間的轉(zhuǎn)換.另一方面，MnSOD 過(guò)度表達(dá)顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[21].
2.3 胞漿內(nèi) NADPH 氧化酶及 PKCβ/p66Shc 通路與乳腺癌
NADPH 氧化酶的催化亞基 gp91phox 及其同系 物 NOX1、 NOX3、 NOX4、 NOX5、 DUOX1、 DUOX2 被稱為 NOX 家族.當(dāng)細(xì)胞接收到外源刺激時(shí)，異常激活的 NOX 家 族 蛋 白 以 NADPH/ NADH 為遞氫體進(jìn)行催化反應(yīng)，迅速生成高濃度的 ROS 參與誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展.在這些酶催化的反應(yīng)中，電子受體是氧，電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的產(chǎn)物是 O2 ·，由于自發(fā)和酶促歧化，H2O2 也迅速產(chǎn)生. NOX1 在乳腺癌中過(guò)表達(dá)，與生長(zhǎng)、增殖和侵襲有關(guān);NOX4 在乳腺癌中的過(guò)表達(dá)與遷移、血管生成、糖酵解轉(zhuǎn)變和預(yù)后不良有關(guān)[22].Shen 等[23]的研究表明使用天然酶抑制 NOX1，降低了 ROS 的產(chǎn)生并在乳腺癌中減少了癌癥的轉(zhuǎn)移.總體而言， NOX 酶的活化或增加 NOX 表達(dá)，可以作為乳腺癌的標(biāo)記物以指示其對(duì)給定的 ROS 生成的敏感性或以酶為基礎(chǔ)的抗性治療.
外源刺激導(dǎo)致胞內(nèi) ROS 升高的主要原因之一是 p66Shc 的活化.p66Shc 是 ShcA 基因編碼的蛋白質(zhì)，可感受外源刺激及胞內(nèi) ROS 的水平，從 3 個(gè)方面誘導(dǎo) ROS 的生成：a.在細(xì)胞核中，p66Shc 抑制 FOXO 轉(zhuǎn)錄因子的活性，導(dǎo)致 ROS 清除酶的表達(dá) 降 低 ， 減 少 ROS 的 清 除 ;b.在 細(xì) 胞 漿 內(nèi) ， p66Shc 可促進(jìn) racl 分子活化，誘導(dǎo) NADPH 氧化酶產(chǎn)生 ROS，此外，p66Shc 也存在于線粒體膜間隙; c.積聚的 ROS 通過(guò)氧化應(yīng)激激活 PKCβ，引起 p66Shc 磷酸化而被活化以及線粒體轉(zhuǎn)位，促進(jìn)線粒體產(chǎn)生并釋放 H2O2，從而進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi) H2O2 的水平，觸發(fā)線粒體促凋亡作用.胞漿內(nèi) ROS 增加，促進(jìn) PKCβ/p66Shc 自我激活回路，維持或增加 PKCβ 的激活，從而不斷誘導(dǎo)胞漿中 ROS 產(chǎn)生[24].
3 ROS 引起的氧化應(yīng)激與表觀遺傳修飾的交互影響在乳腺癌中的作用
ROS 引起的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致基因表觀遺傳變化，與腫瘤發(fā)生密不可分.外源刺激長(zhǎng)期反復(fù)作用導(dǎo)致氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于過(guò)量 ROS 水平，以致引發(fā)癌癥.表觀遺傳修飾可以通過(guò)改變抗氧化酶在胞內(nèi)的表達(dá)水平，影響 ROS 的清除效率;同時(shí)抗氧化酶的表觀遺傳修飾可以誘導(dǎo) ROS 產(chǎn)生，該過(guò)程是一個(gè) ROS 通過(guò)引起表觀遺傳修飾誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)沉默，而減少自身清除的正反饋過(guò)程[25].機(jī)體的酶促反應(yīng)是瞬時(shí)性的，而表觀遺傳修飾可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地發(fā)揮作用，被固定下來(lái)，提供適應(yīng)疾病發(fā)生的分子環(huán)境.ROS 引起的氧化應(yīng)激與表觀遺傳修飾的交互影響，在乳腺癌中的作用機(jī)制如圖 2 所示.
3.1 ROS 引起的氧化應(yīng)激與 DNA 甲基化
DNA 甲基化是氧化應(yīng)激誘發(fā)的一個(gè)重要的表觀遺傳變化，主要表現(xiàn)在高甲基化引起的基因轉(zhuǎn)錄抑制(如抑癌基因)和低甲基化誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄激活(如癌基因)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用.氧化應(yīng)激會(huì)引起 CpG 島 DNA 甲基化水平降低，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[26].
ROS(特別是·OH)過(guò)量引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致 DNA 損傷，阻礙了 DNA 作為甲基轉(zhuǎn)移酶的底物，也降低了 DNA 堿基對(duì)甲基的接受能力.Veeck 等[27] 證明 DNA 甲基化的異常對(duì)于正常乳腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化起重要作用.在氧化應(yīng)激引起的腫瘤中，腫瘤抑制基因是最為常見(jiàn)的甲基化異常位點(diǎn)，如在乳腺癌中腫瘤抑制基因 RB、p16INK4A、p53、BRCA1 等啟動(dòng)子區(qū)域 CpG 位點(diǎn)均可發(fā)生高甲基化，從而使基因表達(dá)沉默[28].p53 突變的腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡失去控制，導(dǎo)致無(wú)限繁殖;BRCA1 等的甲基化水平已作為乳腺癌發(fā)生的診斷工具.
3.2 ROS 引起的氧化應(yīng)激與乙酰化
研究表明，表觀遺傳修飾可以調(diào)控 NOX 家族蛋白的表達(dá)從而影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展[29].NOX2 調(diào)控機(jī)體大多數(shù)非吞噬細(xì)胞中 ROS 的產(chǎn)生，其表達(dá)可能受到組蛋白乙酰化的調(diào)控.已有研究表明，在 賴 氨 酸 122 處 的 MnSOD 的乙酰基模擬物 (MnSODK122Q)可增加線粒體 ROS 水平，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定并且與乳腺癌惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15].
HDACi 可提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 ROS 水平，活化多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，啟動(dòng) DNA 應(yīng)激反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡以發(fā)揮抗癌活性 . HDACi 在殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中 ROS 的調(diào)控機(jī)制： a.過(guò)度積累的 ROS 會(huì)破壞線粒體的膜電勢(shì)，增加線粒體膜通透性，活化 caspase 通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;b.HDACi 可以上調(diào)硫 Trx 結(jié)合蛋白 2 (TBP2)，TBP2 抑制抗氧化劑清除劑 Trx，從而提高細(xì)胞內(nèi)的 ROS 水平，HDACi 引起的乙酰化修飾使 DNA 更易被 ROS 結(jié)合并氧化，引起 DNA 氧化損傷，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[30].因此，可根據(jù)乳腺癌患者細(xì)胞的不同乙酰化修飾靶向設(shè)計(jì) HDACi 殺傷癌細(xì)胞.
從事醫(yī)學(xué)領(lǐng)域工作的技術(shù)人員，無(wú)論是研究項(xiàng)目還是晉升職稱都會(huì)要求發(fā)表論文的，而且這一領(lǐng)域比其他行業(yè)要求更為嚴(yán)格，為此很多想要發(fā)表醫(yī)療技術(shù)論文的作者，對(duì)于期刊的選擇了解的并不多，哪類期刊能征收這方面的論文，大家是比較困惑的，為此，小編在這里給大家推薦了幾本合適的刊物，有需要的可以直接與期刊天空編輯聯(lián)系。
3.3 表觀遺傳修飾調(diào)控抗氧化酶系統(tǒng)影響 ROS 的清除
抗氧化酶 SOD、GPx 及 CAT 受表觀遺傳修飾調(diào)控與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，清除效率取決于抗氧化物酶在胞內(nèi)的表達(dá)水平，以及胞內(nèi) ROS 產(chǎn)生或累積的濃度.腫瘤發(fā)生早期階段，SOD2 發(fā)生高甲基化降低其表達(dá)量，引起胞內(nèi) ROS 增加從而促進(jìn)細(xì)胞增殖;當(dāng)腫瘤開始侵襲和轉(zhuǎn)移時(shí)， SOD2 甲基化水平下降，表達(dá)量上調(diào)，引起胞內(nèi) ROS 水平降低，可能更利于細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[31]. Nelson 等[32]已經(jīng)提出 MnSOD 基因表達(dá)變化與人乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)，即抑制抗氧化酶基因的表達(dá)與氧化應(yīng)激引起的啟動(dòng)子區(qū)高甲基化所致的基因沉默具有正相關(guān)性.有研究認(rèn)為，抗氧化酶的表觀遺傳修飾可以通過(guò) ROS 誘導(dǎo)產(chǎn)生，該過(guò)程是一個(gè) ROS 通過(guò)表觀遺傳修飾改變誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)沉默，繼而減少自身清除的正反饋過(guò)程[15].因此，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，抗氧化酶的表觀遺傳修飾改變通過(guò)影響胞內(nèi) ROS 的清除，在機(jī)體氧化平衡系統(tǒng)的調(diào)控中起關(guān)鍵作用.
