發(fā)布時(shí)間：2019-10-29所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要 線粒體是真核細(xì)胞中最常見的細(xì)胞器, 具有高度動(dòng)態(tài)性, 伴隨持續(xù)性的融合、分裂和運(yùn)輸, 其動(dòng)態(tài)性不但影響線粒體的形態(tài)與數(shù)量, 同時(shí)調(diào)控其定位與功能. 線粒體也是維持神經(jīng)元功能與生存的基礎(chǔ). 線粒體動(dòng)態(tài)異常出現(xiàn)在多種神經(jīng)退行性疾病的早期, 包括阿爾茲海
摘要 線粒體是真核細(xì)胞中最常見的細(xì)胞器, 具有高度動(dòng)態(tài)性, 伴隨持續(xù)性的融合、分裂和運(yùn)輸, 其動(dòng)態(tài)性不但影響線粒體的形態(tài)與數(shù)量, 同時(shí)調(diào)控其定位與功能. 線粒體也是維持神經(jīng)元功能與生存的基礎(chǔ). 線粒體動(dòng)態(tài)異常出現(xiàn)在多種神經(jīng)退行性疾病的早期, 包括阿爾茲海默癥、帕金森綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和亨廷頓舞蹈癥等. 本文就線粒體動(dòng)態(tài)變化的分子機(jī)制進(jìn)行了簡(jiǎn)述, 分析了線粒體多態(tài)性與神經(jīng)元功能的關(guān)聯(lián); 詳述了不同疾病中線粒體動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn), 探討了以調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)為基礎(chǔ)的新型治療策略.
關(guān)鍵詞 神經(jīng)退行性疾病, 阿爾茲海默癥, 帕金森綜合征, 肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥, 亨廷頓舞蹈癥, 線粒體動(dòng)態(tài)變化, 線粒體碎裂, 線粒體分裂與融合
線粒體是絕大多數(shù)真核細(xì)胞所共有的細(xì)胞器, 具有高度動(dòng)態(tài)性, 伴隨著持續(xù)性的分裂、融合與運(yùn)輸, 這些動(dòng)態(tài)變化不僅維持線粒體的完整性和合理的分布, 同時(shí)也是保證線粒體正常功能的根本. 線粒體還參與細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路, 包括ATP的合成、代謝產(chǎn)物的加工、活性氧類(reactive oxygen species, ROS)的生成、鈣離子平衡、細(xì)胞凋亡與壞死等[1~3]. 作為細(xì)胞的“能量工廠”, 線粒體負(fù)責(zé)整個(gè)生命體的能量供給. 大腦是人體內(nèi)的高耗能器官, 重量占體重的2%, 卻消耗著20%的能量. 為維持有效的糖酵解與活躍的生理代謝, 大腦內(nèi)的神經(jīng)元需要充分地利用線粒體產(chǎn)生的能量[4]. 此外, 由于神經(jīng)元擁有樹突、軸突等多種復(fù)雜的胞體延伸結(jié)構(gòu), 為了滿足不同位置的能量需求, 還要依靠線粒體合理的運(yùn)輸與分布. 線粒體還參與穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子儲(chǔ)量, 是突觸傳導(dǎo)、軸突和樹突內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸以及突觸小泡循環(huán)等多項(xiàng)神經(jīng)元活動(dòng)順利進(jìn)行的基礎(chǔ)[5,6].
神經(jīng)退行性疾病是一種無法治愈的惡性神經(jīng)障礙性疾病, 其主要特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的退化與死亡. 常見的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森綜合征(Parkinson’s disease, PD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、亨廷頓舞蹈癥 (Huntington’s disease, HD)等. 研究表明, 神經(jīng)退行性疾病病人患病早期, 即出現(xiàn)大腦內(nèi)新陳代謝率下降、線粒體功能紊亂等病理特征[7], 說明線粒體功能紊亂在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中扮演著重要的角色. 另據(jù)發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)退行性疾病病患的神經(jīng)元中普遍存在線粒體碎裂現(xiàn)象, 同時(shí)還伴隨異常的線粒體分布[8,9]. 這些現(xiàn)象提示, 異常的線粒體動(dòng)態(tài)變化可能是造成線粒體功能紊亂及退行性神經(jīng)病變的關(guān)鍵誘因之一. 本文著眼于幾種常見的神經(jīng)退行性疾病, 分析了其中的線粒體異常的動(dòng)態(tài)變化.
1 線粒體動(dòng)態(tài)變化
1.1 線粒體分裂
線粒體分裂與融合是兩個(gè)相反的生物學(xué)過程, 二者的平衡性對(duì)整個(gè)線粒體網(wǎng)絡(luò)形態(tài)的維護(hù)至關(guān)重要. 融合和分裂過程受多種動(dòng)力相關(guān)GTP酶的調(diào)節(jié). 線粒體分裂蛋白1(Drp1/DLP1)是一種大分子GTP酶, 定位于細(xì)胞質(zhì)中[10]. 在線粒體分裂過程中, Drp1被線粒體表面受體蛋白Mff, Fis1, MiD48/51等招募至線粒體外膜, 通過自我裝配, 形成寡聚化的環(huán)狀結(jié)構(gòu), 利用GTP 水解酶活力實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體膜的切割[11~14](圖1A). 最新研究指出, 在Drp1募集和裝配后, 另有動(dòng)力蛋白Dyn2 參與后期膜分裂過程[15]. 分裂結(jié)束后, Drp1復(fù)合物滯留在其中一個(gè)子線粒體上[16], 喪失繼續(xù)切割線粒體的能力[17,18]. 失活的Drp1寡聚復(fù)合物被空泡蛋白VPS35 優(yōu)先結(jié)合, 從線粒體直接運(yùn)輸至溶酶體降解[19]. 目前, 針對(duì)線粒體分裂的分子機(jī)制研究已取得不小的進(jìn)展, 但引發(fā)線粒體分裂的誘因至今不明. 有研究顯示, 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與肌動(dòng)蛋白微絲可能對(duì)Drp1在線粒體表面富集位點(diǎn)的選擇起到?jīng)Q定性作用[20,21]. 另外, 溶酶體與線粒體的接觸位置也可能是線粒體分裂的起始位點(diǎn)[22].
1.2 線粒體融合
線粒體融合包括內(nèi)膜融合和外膜融合兩部分. 這一過程主要通過3種大分子GTP酶調(diào)控, 包括促進(jìn)外膜融合的Mfn1和Mfn2, 以及協(xié)助內(nèi)膜融合的OPA1[23]. 與 Drp1類似, 這3種蛋白也是利用GTP酶活性和蛋白質(zhì)自我組裝能力, 實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體膜結(jié)構(gòu)的重編輯. 在線粒體外膜融合過程中, Mfn1或Mfn2的卷曲螺旋域通過相互作用結(jié)合, 形成純合或雜合的寡聚體復(fù)合物, 從而促進(jìn)膜融合[24,25](圖1B). 除此之外, 線粒體膜上的磷脂質(zhì)也參與膜融合過程. MitoPLD是磷脂酶D家族的一員, 它通過水解雙磷脂酰甘油產(chǎn)生磷脂酸, 調(diào)節(jié)線粒體融合[26]. 另有MIGA通過促進(jìn)MitoPLD二聚體的形成, 間接調(diào)控線粒體的融合[27].
1.3 線粒體運(yùn)輸
為滿足不同的生理需求, 線粒體被運(yùn)送至細(xì)胞內(nèi)的特定位置發(fā)揮功能. 按照運(yùn)動(dòng)速度, 線粒體運(yùn)輸分為通過微管進(jìn)行的快速運(yùn)輸和由肌動(dòng)蛋白絲實(shí)現(xiàn)的緩慢運(yùn)輸. 按照運(yùn)動(dòng)方向分為遠(yuǎn)離胞體的正向運(yùn)輸和靠近胞體的逆向運(yùn)輸. 正、逆向運(yùn)輸?shù)膶?shí)現(xiàn), 主要依靠線粒體選擇性結(jié)合不同的馬達(dá)蛋白復(fù)合物[28]. 例如, 協(xié)助正向運(yùn)輸?shù)腒inesin-1復(fù)合物, 以及參與逆向運(yùn)輸?shù)腄ynein/Dynactin復(fù)合物, 它們與線粒體表面Miro和 Milton蛋白直接相互作用, 帶動(dòng)線粒體沿微管朝固定方向運(yùn)動(dòng)[29,30](圖1C). 線粒體還能在Myo2, Myo19等肌動(dòng)蛋白的幫助下, 在微絲上進(jìn)行短距離運(yùn)輸[31,32]. 另外, 線粒體在細(xì)胞內(nèi)的分布也受其動(dòng)態(tài)變化的影響[33]. 例如, 線粒體動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白Drp1和Mfn2就曾被報(bào)道參與調(diào)節(jié)線粒體在軸突中的運(yùn)輸[34,35]. 敲除細(xì)胞中線粒體融合相關(guān)蛋白Maf和OPA1, 明顯抑制了線粒體在軸突中的運(yùn)輸, 此時(shí)若同時(shí)敲除Drp1將逆轉(zhuǎn)線粒體運(yùn)輸缺陷[36]. 除了細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸, 線粒體還能在不同類型的細(xì)胞之間進(jìn)行運(yùn)輸. 例如, 損傷的線粒體被神經(jīng)元釋放, 運(yùn)輸至星形膠質(zhì)細(xì)胞中并通過自噬清除[37,38]. 反之, 星形膠質(zhì)細(xì)胞也能夠利用特殊機(jī)制釋放功能正常的線粒體, 然后被神經(jīng)元吸收利用[39].
2 線粒體動(dòng)態(tài)變化與線粒體功能和神經(jīng)元功能的關(guān)聯(lián)
線粒體動(dòng)態(tài)變化除了能直接影響線粒體的形狀、數(shù)量和定位之外, 還參與維護(hù)線粒體完整性和功能性. 線粒體融合可以實(shí)現(xiàn)膜脂質(zhì)和線粒體內(nèi)容物在不同線粒體之間的交換, 有利于代謝產(chǎn)物的平均分配和線粒體DNA(mtDNA)的相互補(bǔ)償, 從而有效避免基因突變, 保證線粒體的正常功能. 反之, 線粒體分裂可以隔離受損傷的線粒體, 促進(jìn)其通過自噬途徑降解[40~42]. 線粒體動(dòng)態(tài)失衡可能導(dǎo)致線粒體延長(zhǎng)或縮短, 最終降低線粒體的代謝活力. 例如, 抑制Drp1表達(dá)可促使線粒體延長(zhǎng), 導(dǎo)致氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)復(fù)合物Ⅳ活力下降, ATP合成受阻[43]. 在出現(xiàn)線粒體碎裂的細(xì)胞中, 線粒體鈣離子吸收能力和線粒體內(nèi)鈣離子擴(kuò)散能力均有下降, 說明線粒體動(dòng)態(tài)平衡異常影響鈣離子穩(wěn)態(tài)[44,45]. 還有證據(jù)顯示, 線粒體形態(tài)變化與OXPHOS復(fù)合物的裝配、嵴的重塑、基質(zhì)空間的凝聚以及ROS的產(chǎn)生都密切相關(guān)[46~49]. 另外, 線粒體動(dòng)態(tài)平衡還與線粒體非折疊蛋白應(yīng)答反應(yīng)(mitochondrial unfolded protein response, mtUPR)一同參與維護(hù)線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)[50,51].
鑒于神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能的特殊性, 其對(duì)線粒體動(dòng)態(tài)變化更加敏感. 例如, 線粒體動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白的缺失可干擾線粒體運(yùn)輸與定位功能, 導(dǎo)致神經(jīng)元軸突、樹突和突觸小體內(nèi)線粒體的缺失, 最終引發(fā)樹突棘和突觸的消失[52~54]. 線粒體動(dòng)態(tài)變化對(duì)神經(jīng)元功能的影響還體現(xiàn)在線粒體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白突變引發(fā)的各類遺傳性神經(jīng)類疾病, 如與Mfn2相關(guān)的2A型腓骨肌萎縮病[55,56], 以及由于OPA1突變引發(fā)的1型視神經(jīng)萎縮癥[57,58]等. 線粒體動(dòng)態(tài)變化異常還是多種神經(jīng)損傷性疾病的早期病理特征, 如腦缺血、中風(fēng)、腦外傷等, 這一特征在神經(jīng)退行性疾病中尤其明顯, 如ALS, AD, PD和HD等[7,59,60]. 以下綜述了幾種常見的神經(jīng)退行性疾病中線粒體異常動(dòng)態(tài)變化的情況及相關(guān)的研究進(jìn)展.
3 神經(jīng)退行性疾病中的異常線粒體動(dòng)態(tài)變化
3.1 AD中的線粒體異常動(dòng)態(tài)變化
AD是一種常見于老年人中的癡呆癥, 患病者大腦內(nèi)的記憶、學(xué)習(xí)、意識(shí)思維和語言區(qū)域的神經(jīng)元持續(xù)退化與死亡. 患者腦內(nèi)出現(xiàn)的老年斑(senile plaque, SP) 和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)是AD的兩個(gè)最主要的病理特征, 其中NFT是由超磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau組成的細(xì)胞內(nèi)聚集體, SP是細(xì)胞外的β-淀粉樣(amyloid-β, Aβ)沉積. 目前, 針對(duì)AD病人中線粒體動(dòng)態(tài)性的研究已取得初步進(jìn)展. 研究發(fā)現(xiàn), 除了AD病人, 在過表達(dá)Aβ或Tau的AD動(dòng)物模型中, 線粒體碎裂和膜結(jié)構(gòu)不完整是非常典型的早期病理特征之一[61~66], 且伴隨Drp1, OPA1, Mfn1/2和Fis1等蛋白表達(dá)量的改變. 早老素蛋白(presenilin, PS)突變是引發(fā)AD 的誘因之一, 攜帶PS1 E280A突變的AD病人大腦中, 從顳葉區(qū)到海馬區(qū)的神經(jīng)元中都出現(xiàn)了線粒體形態(tài)的異常變化[67], 說明PS可能涉及調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài). APP是 Aβ的前體蛋白, 在APP轉(zhuǎn)基因小鼠(Mus musculus)模型中, 研究人員發(fā)現(xiàn)碎裂線粒體以及線粒體產(chǎn)能缺陷等現(xiàn)象先于SPs出現(xiàn)[68,69]. 近期另兩項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn), 在 APP或Tau轉(zhuǎn)基因老鼠模型中, 通過降低Drp1含量抑制線粒體碎裂的發(fā)生, 能緩解線粒體功能紊亂以及防止突觸的丟失[70,71]. 暗示線粒體形態(tài)異常對(duì)疾病進(jìn)程產(chǎn)生關(guān)鍵性影響, 線粒體動(dòng)態(tài)變化可作為潛在的治療靶點(diǎn).
在AD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭? 除了形態(tài)的異常變化, 線粒體分布也受到影響. 超磷酸化或突變(P301L)的Tau蛋白可導(dǎo)致神經(jīng)元中線粒體運(yùn)輸異常[72,73]. 在AD病人和 APP轉(zhuǎn)基因小鼠中, Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬途徑是引起線粒體運(yùn)輸缺陷的潛在原因[74,75]. 另外, 在Aβ處理或過表達(dá)APP的神經(jīng)元內(nèi), 線粒體在軸突中的運(yùn)輸能力和密度均有所下降[76,77], 這一現(xiàn)象可以通過抑制線粒體分裂而緩解[65,77], 說明線粒體運(yùn)輸功能的減弱很可能是由于線粒體碎裂引發(fā)的. 在AD病人中, 線粒體動(dòng)態(tài)變化異常還出現(xiàn)在神經(jīng)元的胞體、軸突、突觸末梢等各個(gè)不同區(qū)域. 由此可能造成局部能量的缺乏, 觸發(fā)神經(jīng)元功能紊亂及死亡. 目前, AD患者中線粒體動(dòng)態(tài)變化異常的具體機(jī)制還不明確, 但有證據(jù)顯示, Aβ 和Tau皆能在線粒體中與Drp1等線粒體融合、分裂調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合, 暗示其可能直接影響線粒體動(dòng)態(tài)平衡, 從而引起神經(jīng)毒性, 誘發(fā)退行性病變[61,64,78]. 線粒體內(nèi) Aβ的積累不僅影響線粒體動(dòng)態(tài)平衡, 還是線粒體功能異常的重要誘因之一. 激活線粒體內(nèi)蛋白酶水解活力, 能夠促進(jìn)Aβ的清除并恢復(fù)線粒體正常功能[79].
3.2 PD中的線粒體異常動(dòng)態(tài)變化
PD是全球第二大神經(jīng)退行性疾病, 僅次于AD, 罹患PD的病人, 出現(xiàn)特有的運(yùn)動(dòng)能力障礙, 臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、機(jī)體僵硬等癥狀. PD的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為黑質(zhì)區(qū)多巴胺能(dopaminergic, DA)神經(jīng)元的退化和死亡, 以及DA神經(jīng)元胞質(zhì)中由α- synuclein組成的包涵體的出現(xiàn)[80]. 最早期的PD分子病理研究主要依賴于1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-te-trahydropyridine, MPTP)的毒理學(xué)模型. MPTP作為一種嗜神經(jīng)毒性物質(zhì), 在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的MPP+, 并在DA神經(jīng)元中富集, 通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體特異性抑制線粒體OXPHOS復(fù)合物I [81], 誘發(fā)DA神經(jīng)元的神經(jīng)退行性病變[82]. 有趣的是, MPP +還能夠促進(jìn)線粒體分裂, 并導(dǎo)致線粒體碎裂現(xiàn)象, 而該過程發(fā)生在神經(jīng)元死亡之前[83]. 說明線粒體動(dòng)態(tài)失衡可能是MPP+引起神經(jīng)毒性的重要誘因之一.
不僅在DA神經(jīng)元內(nèi), PD病人的其他細(xì)胞中的線粒體也呈現(xiàn)多態(tài)性變化和功能紊亂情況[84~86]. 過去10 年, 不斷有關(guān)于PD相關(guān)蛋白失活引發(fā)線粒體碎裂的研究. 例如, 在PD病人的肌肉和DA神經(jīng)元中, PINK1, Parkin或DJ-1等PD相關(guān)蛋白的減少都能引起異常的線粒體多態(tài)性[87,88]. 此外, 在PD相關(guān)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭? 突變的 α-synuclein蛋白錯(cuò)誤定位于線粒體上, 誘發(fā)線粒體功能紊亂和線粒體碎裂[89,90]. LRRK2基因突變作為引起 PD病發(fā)的另一關(guān)鍵性因素也會(huì)誘發(fā)線粒體碎裂[91]. 另有PD相關(guān)蛋白VPS35突變后通過促進(jìn)線粒體上無活性的Drp1寡聚物的清除, 導(dǎo)致線粒體碎裂[92].
在PD相關(guān)遺傳和毒理模型中, 不僅有線粒體形態(tài)的異常, 同時(shí)軸突中的線粒體運(yùn)輸功能也受到影響, 這一現(xiàn)象可通過抑制線粒體分裂而得到緩解[83,91]. 推測(cè)在PD中線粒體運(yùn)輸功能損傷是線粒體分裂、融合的下游效應(yīng). 研究人員還發(fā)現(xiàn)Parkin和PINK1參與介導(dǎo) Miro1降解途徑, 更進(jìn)一步地證實(shí)線粒體運(yùn)輸功能可能受到PD相關(guān)蛋白的直接調(diào)控[93].
已知的多數(shù)PD相關(guān)蛋白, 如α-synuclein, PINK1, Parkin, LRRK2, DJ-1和VPS35等都能夠定位在線粒體或線粒體相關(guān)膜結(jié)構(gòu)上[91,92,94~97], 推測(cè)這些蛋白很可能是線粒體分裂、融合等動(dòng)態(tài)變化的直接參與者. 例如, Parkin和PINK1參與介導(dǎo)包括Drp1, Mfn1, Mfn2和 Miro1 在內(nèi)的多個(gè)線粒體動(dòng)態(tài)性調(diào)節(jié)蛋白的降解[93,98~100]; LRRK2和VPS35可分別與Drp1發(fā)生直接相互作用, 調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)態(tài)變化和功能. 現(xiàn)已有越來越多的證據(jù)顯示, 線粒體動(dòng)態(tài)變化異�？赡苁菍�(dǎo)致線粒體功能紊亂和神經(jīng)元退化的常規(guī)機(jī)制之一[101].
線粒體動(dòng)態(tài)變化與線粒體自噬也密切相關(guān). 多項(xiàng)研究證實(shí), 線粒體碎裂先于自噬過程發(fā)生[42,102~105]. 抑制線粒體分裂將阻礙線粒體自噬過程[102]. PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體形態(tài)變化是線粒體自噬過程中的早期步驟. 隨著線粒體膜電勢(shì)的下降, 蛋白激酶PINK1在線粒體表面積累, 通過招募并活化Parkin, 選擇性降解線粒體融合相關(guān)分子, 瓦解受損傷線粒體的正常融合機(jī)制, 避免其與健康線粒體的融合[106~109]. 在PINK1/ Parkin缺失或者突變的細(xì)胞和動(dòng)物模型中, 線粒體形態(tài)異常和受損傷線粒體的積累是其典型的病理特征[110~112]. 鑒于其在PD發(fā)生發(fā)展中的重要作用, 線粒體自噬將會(huì)成為治療PD的新型藥物開發(fā)靶點(diǎn).
3.3 ALS中的線粒體異常動(dòng)態(tài)變化
ALS又被稱為L(zhǎng)ou Gehrig’s病, 患者腦干和脊髓內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化, 導(dǎo)致肌無力、肌萎縮以及言語、吞咽和呼吸困難等癥狀. ALS的典型病理標(biāo)志是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)以RNA/DNA結(jié)合蛋白TDP-43為主要成分的包涵小體[113]. 遺傳學(xué)上, SOD1, TDP-43, FUS, C9orf34等基因的突變均可誘發(fā)ALS的產(chǎn)生. 研究發(fā)現(xiàn), ALS病人的神經(jīng)元和其他細(xì)胞中均出現(xiàn)線粒體形態(tài)異�，F(xiàn)象[114~116]. 除此以外在多種ALS動(dòng)物模型中也可觀察到線粒體碎裂情況的發(fā)生. Cu/Zn超氧化物歧化酶1(SOD1)是第一個(gè)從ALS病人中檢驗(yàn)出的遺傳性突變. 在突變SOD1轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ椭? 線粒體呈現(xiàn)碎裂現(xiàn)象, 且線粒體分裂、融合調(diào)節(jié)因子Drp1, OPA1, Mfn1和Fis1的表達(dá)量發(fā)生改變. FUS突變和TDP-43突變也能造成線粒體碎裂, 以及線粒體分裂、融合調(diào)節(jié)因子的表達(dá)量變化[117~121]. 有趣的是, 多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的攜帶TDP-43和C9orf72突變的人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)也被證實(shí)發(fā)生線粒體碎裂現(xiàn)象[115,122]. 綜上所述, 線粒體動(dòng)態(tài)變化異常在ALS病人和ALS模型中具有一定的普遍性[123].
在ALS病人中, 線粒體運(yùn)輸出現(xiàn)異常, 導(dǎo)致其聚集在脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的胞體和近胞體軸突丘中[124]. 此外, 在SOD1突變或TDP-43突變的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中, 神經(jīng)元細(xì)胞核周圍以及近胞體的軸突也出現(xiàn)異常的線粒體簇[119,120,125~127]. 在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中, 表達(dá)突變的 SOD1或-TDP43蛋白, 導(dǎo)致軸突內(nèi)線粒體運(yùn)輸功能損傷[119,120,128,129]. 在ALS病人以及突變的SOD1或TDP-43 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的脊髓中Miro1的表達(dá)量大大降低[130], 說明在ALS中Mrio1表達(dá)量的下降可能是造成線粒體運(yùn)輸異常的關(guān)鍵因子. 有趣的是, 在表達(dá)TDP-43或SOD1 突變基因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中, 通過過表達(dá)無活性的Drp1 或Mfn2抑制線粒體分裂, 能有效防止線粒體運(yùn)輸缺陷的發(fā)生[120,131]. 說明在ALS中, 除了Mrio1缺乏之外, 線粒體分裂融合的異常也是導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)功能損傷的誘因之一. 未來針對(duì)線粒體動(dòng)態(tài)變化對(duì)ALS疾病進(jìn)程的影響將是很有價(jià)值的研究方向.
3.4 HD中的線粒體異常動(dòng)態(tài)變化
HD是遺傳性神經(jīng)退行性疾病, 患病者伴有多種神經(jīng)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)方面的病癥. HD是由突變的CAG基因編碼的N端攜帶多聚谷氨酰胺鏈的Htt蛋白所引發(fā)[132]. HD的主要病理特征包括紋狀體和大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元的退化與死亡以及細(xì)胞內(nèi)包涵小體的出現(xiàn). 這類包涵體由泛素化蛋白和帶有多聚谷氨酰胺鏈的截短型Htt 蛋白組成[133]. 大量證據(jù)顯示, HD病人的細(xì)胞內(nèi)存在線粒體碎裂現(xiàn)象[134,135]. 在HD病人的大腦中, 線粒體分裂、融合調(diào)節(jié)蛋白Drp1, MFN和Fis1的表達(dá)量或翻譯后修飾發(fā)生極大的改變[135~137]. 另外, 在HD病人和突變Htt轉(zhuǎn)基因小鼠模型的紋狀體中, S-亞硝基化Drp1的表達(dá)量上升, 該形式的Drp1擁有更加高效的GTPase活力, 導(dǎo)致線粒體碎裂情況越發(fā)明顯, 最終引起樹突棘的消失以及突觸損傷的加重[138,139]. 線粒體動(dòng)態(tài)異常現(xiàn)象還在多種HD相關(guān)動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn). 例如, 3-NP是線粒體OXPHOS復(fù)合體Ⅱ的抑制劑, 用3-NP處理神經(jīng)元, 可見線粒體碎裂和線粒體功能紊亂相繼發(fā)生, 最終誘發(fā)類似HD病理的紋狀體神經(jīng)退行性病變和運(yùn)動(dòng)能力損傷[140~142]. 有趣的是, 在3-NP毒理模型中, 抗氧化劑的使用能抑制線粒體動(dòng)態(tài)異常的發(fā)生, 暗示線粒體動(dòng)態(tài)變化異常也可能是線粒體產(chǎn)能缺乏的結(jié)果[141,142]. 在這些HD毒性或遺傳性模型中, 除了線粒體形態(tài)的變化之外, 同時(shí)伴有線粒體運(yùn)輸功能障礙.
近期一些關(guān)于突變Htt和線粒體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白的相互作用的研究, 進(jìn)一步揭示了Htt與線粒體動(dòng)態(tài)性之間可能的直接聯(lián)系. 突變的Htt蛋白能和Drp1在線粒體上發(fā)生相互作用[38,135], 而在表達(dá)突變Htt基因的神經(jīng)元中Drp1的失活, 以及Fis1和Drp1相互作用的減弱都能緩解線粒體異常動(dòng)態(tài)變化的發(fā)生. 另外, 突變Htt蛋白能選擇性地隔離和失活肌動(dòng)蛋白Kinesin和Dynactin, 或通過與HAP1的相互作用干擾肌動(dòng)蛋白與微管之間的聯(lián)系, 從而導(dǎo)致線粒體運(yùn)輸功能損傷[143,144]. 綜合多項(xiàng)發(fā)現(xiàn), 說明突變的Htt能對(duì)線粒體的動(dòng)態(tài)變化產(chǎn)生多種不同形式的干擾, 導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能的紊亂, 以及神經(jīng)元死亡, 這一過程可能是引起HD發(fā)生與發(fā)展的主要途徑之一.
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4 總結(jié)與展望
AD, PD, ALS, HD以及多種其他神經(jīng)退行性疾病的主要特征都是神經(jīng)元的退化和死亡. 而線粒體是維持神經(jīng)元存活的必要條件. 現(xiàn)如今, 已在多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)了線粒體多態(tài)性現(xiàn)象, 這一早期常見的病理特征可能是線粒體和神經(jīng)元功能紊亂的主要誘因之一[145]. 雖然引發(fā)線粒體動(dòng)態(tài)異常的誘因眾多, 但多項(xiàng)新興的研究顯示, 在多種神經(jīng)退行性疾病模型中, 抑制線粒體碎裂, 皆能有效減少神經(jīng)元死亡, 改善運(yùn)動(dòng)能力. 例如, 在表達(dá)Tau或APP的轉(zhuǎn)基因AD模型動(dòng)物中, 通過降低Drp1的表達(dá)量抑制線粒體碎裂, 可實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)以及行為能力的改善[70,71]. Drp1的小分子抑制劑Mdivi-1也能在PD動(dòng)物模型中成功抑制線粒體碎裂, 恢復(fù)多巴胺的釋放, 阻止DA神經(jīng)元的死亡[146]. 除此之外, 封閉Drp1和Fis1相互作用的抑制劑P110, 也實(shí)現(xiàn)了改善HD神經(jīng)毒性和行為缺陷的目的[146](圖2). 這些以調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)為基礎(chǔ)的病理研究成果, 為未來神經(jīng)退行性疾病的研究和治療提供了良好的新方向.
