發(fā)布時間：2016-04-27所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 由于褪黑激素是一種內(nèi)源性物質(zhì),通過內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用,在體內(nèi)有自己的代謝途徑。血液中的褪黑激素有70%~75%在肝臟代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式后,經(jīng)尿(80%)和糞(20%)排出體外;另5%~7%轉(zhuǎn)化成6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式,[28]不會造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)
由于褪黑激素是一種內(nèi)源性物質(zhì),通過內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用,在體內(nèi)有自己的代謝途徑。血液中的褪黑激素有70%~75%在肝臟代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式后,經(jīng)尿(80%)和糞(20%)排出體外;另5%~7%轉(zhuǎn)化成6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式,[28]不會造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積;且其生物半衰期短,在口服7~8 h即降至正常人的生理水平,所以其毒性極小。本文是一篇醫(yī)藥學(xué)論文。
摘要：Lerner(1960)首次在松果體中分離出一種激素,由于這種激素能夠使一種產(chǎn)生黑色素(melanin)的細(xì)胞發(fā)亮,故取其字首Mela;同時由于它從5-羥色胺(serotonin)衍生而來,故取其后綴tonin,因此,這種松果體激素取名為Melatonin(褪黑激素)。褪黑激素在體內(nèi)含量極小,以pg(1×10-12 g)水平存在。近年來,國內(nèi)外對褪黑激素的生物學(xué)功能,尤其是作為膳食補(bǔ)充劑的保健功能進(jìn)行了廣泛的研究,表明其具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)時差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多項生理功能。
關(guān)鍵詞：褪黑素,醫(yī)藥學(xué),醫(yī)學(xué)論文
1 褪黑激素的生物合成
褪黑激素的生物合成受光周期的制約。[5,6]松果體在光神經(jīng)的控制下,由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成5-羥色胺,在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下,再轉(zhuǎn)化成N-乙酰基-5-羥色胺,最后合成褪黑激素,[7]從而使體內(nèi)的含量呈晝夜性的節(jié)律改變。夜間褪黑激素分泌量比白天多5~10倍,[8]清晨2:00到3:00達(dá)到峰值。[9]Hakola等對夜班工人唾液中褪黑激素含量的研究結(jié)果,也證實了這種晝夜節(jié)律性變化。[10]褪黑激素生物合成還與年齡有很大關(guān)系,它可由胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),也可經(jīng)哺乳授予新生兒。因此,在剛出生的嬰兒體內(nèi)也能檢出很少量的褪黑激素,直到三月齡時分泌量才增加,并呈現(xiàn)較明顯的晝夜節(jié)律現(xiàn)象,3~5歲幼兒的夜間褪黑激素分泌量最高,青春期分泌量略有下降,以后隨著年齡增大而逐漸下降,到青春期末反而低于幼兒期,到老年時晝夜節(jié)律漸趨平緩甚至消失。[11]
2 褪黑激素對睡眠的影響
Holmes研究了褪黑激素的催眠作用和對神經(jīng)化學(xué)的影響,大鼠給予10 mg/kg BW褪黑激素后,用EEG檢測入睡時間,與服藥前相比,縮短一半,覺醒時間也明顯縮短,慢波睡眠、異相睡眠明顯延長而且容易喚醒;給予2.5 mg/kg BW,得到程度略低的、類似的催眠效果。任何劑量的褪黑激素都不會改變標(biāo)準(zhǔn)EEC模型和干擾正常的睡眠規(guī)律。[3]腹膜給予小鼠褪黑激素25 mg/kg BW的催眠作用與 100 mg/kg BW(腹膜)環(huán)己烯巴比妥(催眠藥)的作用相似。[12]Dollins等(1994)[13]用低劑量褪黑激素對20名年青健康志愿者進(jìn)行催眠效果的研究,志愿者在上午11:45口服0.1~10 mg褪黑激素后,其血清濃度達(dá)到正常人夜晚平均濃度水平;0.1、0.3、1.0和10.0等各劑量組均使受試者口腔溫度下降、入睡時間明顯縮短、睡眠持續(xù)時間明顯延長、精力下降、疲勞感增加、情緒低下、對Wilkinson聽覺覺醒試驗反應(yīng)正確率下降。Waldhauser等(1990)[14]也對20名年輕健康志愿者進(jìn)行口服80 mg褪黑激素催眠效果的研究。觀察到服藥1 h后血清藥物濃度達(dá)到峰值(平均為25 817 pg/mL),顯著高于正常人血清濃度,睡前醒覺時間、入睡時間縮短,睡眠質(zhì)量改善,睡眠中覺醒次數(shù)明顯減少,而且睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)整,淺睡階段縮短,深睡階段延長,次日早晨喚醒閾值下降。Irina等(1995)[15]在18、20、21時給予志愿者口服0.3 mg和1.0 mg褪黑激素,能使入睡和進(jìn)入睡眠第二階段時間縮短,但未影響REM(Rapid eye movements,快速眼動)期,表明褪黑激素有助于改善失眠癥。因此,褪黑激素作為一種新型催眠藥物,其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)為:
(1)小劑量(0.1~0.3 mg)就有較為理想的催眠效果;
(2)是一種內(nèi)源性物質(zhì),通過對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用,對機(jī)體來說并非異物,在體內(nèi)有其自身的代謝途徑,不會造成藥物及其代謝物 在體內(nèi)蓄積;
醫(yī)藥論文：《中國中醫(yī)藥科技》(雙月刊)1994年創(chuàng)刊，本刊是由國家中醫(yī)藥管理局主管、國家中醫(yī)藥管理局科教司主辦的國家級綜合性科技期刊，具有權(quán)威性、先進(jìn)性和實用性。辦刊以來，努力宣傳貫徹黨的科技方針、政策、堅持繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥學(xué)這一宗旨，保持和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)特點(diǎn)，始終在中醫(yī)藥科技前沿，成為中醫(yī)藥科技和經(jīng)濟(jì)建設(shè)之橋梁，為中醫(yī)藥面向世界醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展作出了重大貢獻(xiàn)。
(3)生物半衰期短,口服幾小時后即降至正常人的生理水平;
(4)毒性極小。
此外,褪黑激素還有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)時差功能。[16]
3 褪黑激素的抗衰老作用
機(jī)體內(nèi)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)時可能產(chǎn)生自由基,自由基與衰老有著密切的聯(lián)系。正常機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與消除處于動態(tài)平衡,一旦這種平衡被打破,自由基便會引起生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷,導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和機(jī)體的衰老。[17]褪黑激素通過清除自由基,抗氧化和抑制脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、防止DNA損傷、降低體內(nèi)過氧化物的含量。Russel等人的研究發(fā)現(xiàn),褪黑激素對黃樟素(一種通過釋放自由基而損傷DNA的致癌物)引起DNA損傷的保護(hù)作用可達(dá)到99%,且呈劑量—反應(yīng)關(guān)系。[18]褪黑激素對外源性毒物(如百草枯)引起的過氧化以及產(chǎn)生的自由基所造成的組織損傷有明顯的拮抗作用。[19]褪黑激素還能降低腦中LPO的含量,其作用在腦的不同區(qū)域如大腦皮層、小腦、海馬、下丘腦、紋狀體等處,基本上是相同的,且均呈劑量依賴關(guān)系。但不同品系大鼠如Sprague-Dawlay和Wistar大鼠對褪黑激素的敏感性不同。[17]
4 褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫作用
Maestron發(fā)現(xiàn),[20]功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成,均可導(dǎo)致小鼠體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)受抑。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發(fā)的小鼠應(yīng)激性免疫抑制效應(yīng),以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應(yīng)激而產(chǎn)生的癱瘓和死亡。[20]晏建軍等[21]研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)能提高荷瘤小鼠CD4+CD8+值,協(xié)同IL-2提高外周血淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)脾細(xì)胞NK和LAK活性,促進(jìn)IL-2的誘生;還研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用,[22]發(fā)現(xiàn)注射后巨噬細(xì)胞的殺傷活性及IL-1的誘生水平均明顯提高,表明對巨噬細(xì)胞的功能有選擇性調(diào)節(jié)作用。Kethleen等(1994)[23]研究發(fā)現(xiàn),褪黑激素具有活化人體單核細(xì)胞,誘導(dǎo)其細(xì)胞毒性及IL-1分泌的功能。
5 褪黑激素的抗腫瘤作用
Vijayalaxmi等(1995)[24]體外研究發(fā)現(xiàn),褪黑激素對137Cs的γ射線(150cGy)所造成的人體外周淋巴細(xì)胞染色體損傷有明顯的保護(hù)作用,且呈劑量—效應(yīng)關(guān)系;對自由基產(chǎn)生的物理和化學(xué)致突變性和致癌性有拮抗作用。體外試驗表明,褪黑激素對自力霉素C引起的致突變性也有保護(hù)作用。[25]褪黑激素能降低化學(xué)致癌物(黃樟素)誘發(fā)的DNA加成物的形成,防止DNA損傷。[26]晏建軍等研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)能抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長,延長其存活時間,與IL-2存在明顯的協(xié)同性。[21]Danforth等分別測定了正常、乳腺癌和乳腺癌易患者3組婦女的24 h血漿褪黑激素水平,結(jié)果正常婦女有晝夜節(jié)律;乳腺癌患者的白晝節(jié)律與原發(fā)瘤的甾體受體量明顯相關(guān)。在雌激素(ER)或黃體酮(PR)受體陽性者晝至夜血漿褪黑激素均值顯著低于ER或PR陰性腫瘤病人,并與原發(fā)瘤中ER或PR受體量呈明顯負(fù)相關(guān),表明褪黑激素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關(guān)性。[20]褪黑激素通過骨髓T-細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)源性粒性白細(xì)胞/巨噬細(xì)胞促進(jìn)積聚因子的產(chǎn)生,可作為腫瘤的輔助治療。[27]
6 褪黑激素的毒性
Jack(1967)[12]研究結(jié)果表明,褪黑激素可溶性劑量800 mg/kg BW不引起小鼠死亡。傅劍云等(1997)[29]對褪黑激素進(jìn)行大鼠、小鼠的急性毒性試驗和致突變試驗,結(jié)果大、小鼠口服LD50均大于10 g/kg BW,Ames試驗、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗和小鼠精子 畸形試驗均為陰性;3 000多人體服用試驗表明,每天服用多達(dá)幾克(為維持健康劑量的幾千倍),長達(dá)一個月,未見或者幾乎沒有毒性。[30]
7 結(jié)語
國內(nèi)外有關(guān)褪黑激素的保健功能涉及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌(抑制排卵),[31]對腦炎病毒感染有保護(hù)作用,并降低其感染后的死亡率,[32]AIDS的治療[33]和心血管的保護(hù)作用[34]等。美國FDA(食品與藥品管理局)認(rèn)為褪黑激素可作為普通的膳食補(bǔ)充劑。到目前為止,我國衛(wèi)生部[35~39]先后批準(zhǔn)了20種(其中國產(chǎn)8種,進(jìn)口12種)含有褪黑激素的產(chǎn)品作為“改善睡眠”保健食品。褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗衰老等方面的保健功能正顯示其強(qiáng)大的生命力,它作為一種新型的保健食品有著巨大的潛力,有待進(jìn)一步的開發(fā)。
