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摘 要： 在當前有關丙種球蛋白的新臨床醫學管理方式有哪些呢，要如何來發展現在醫學的新應用呢?本文是一篇醫學論文。IVIG已廣泛應用于細菌感染性疾
在當前有關丙種球蛋白的新臨床醫學管理方式有哪些呢，要如何來發展現在醫學的新應用呢?本文是一篇醫學論文。IVIG已廣泛應用于細菌感染性疾病、膿毒敗血癥、自身免疫性疾病、神經系統疾病、呼吸系統疾病、血液系統疾病、胰島素依賴型糖尿病、艾滋病等的治療中,并取得可觀的療效。此外,丙種球蛋白的預防作用也不可忽視。在臨床工作中,應當嚴格掌握適應證及注意事項,預防不良反應的發生,減少副作用。
摘要：丙種球蛋白(γ-Globulinm,Gamma globulin)原為免疫球蛋白(immuneg lobulobulin,Ig)的統稱,是具有抗體活性,并能與相應抗原特異地結合的一類球蛋白。靜脈用丙種球蛋白(IVIG)是從大量健康人混合血漿中分離提純的,具有抗體活性,含有廣譜抗細菌和抗病毒的IgG抗體。最初主要用于免疫缺陷病的替代療法,現已廣泛用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治療中。靜脈注射免疫球蛋白的作用機制很復雜,涉及Fc受體的表達和功能的調節,干擾補體活化和細胞因子網絡及其特異基因型網絡,細胞增長的規律,激活、分化的影響以及樹突狀細胞、T細胞和B細胞的功能。40年代開始應用的肌肉注射免疫球蛋白主要含免疫球蛋白G(IgG),主要用于預防和治療病毒性和細菌性感染性疾病。20世紀80年代后,臨床已應用IVIG治療50多種疾病,療效良好,副作用小,在危重癥的搶救中起著重要的作用。
關鍵詞：臨床應用,醫學治療,醫學論文
其治療方法主要分為小劑量替代療法和大劑量免疫調節療法兩類[1]。小劑量替代療法主要用于以下疾病:(1)原發性免疫缺陷病;(2)繼發性免疫缺陷病:B細胞惡性腫瘤(慢性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤)、HIV感染。
大劑量免疫調節療法主要用于以下疾病:(1)血液系統疾病:特發性血小板減少性紫癜、獲得性免疫性血小板減少癥、自身免疫性的中性粒細胞減少、自身免疫性溶血性貧血、細小細胞病毒B19相關的紅細胞再生障礙性貧血、第八因子相關自身免疫性疾病、獲得性血管性血友病;(2)神經免疫性疾病:格林-巴利綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性神經病(CIDP)、多灶性運動神經病(MMN)、多發性硬化癥、重癥肌無力、蘭伯特-伊頓綜合征、僵人綜合征;(3)風濕性疾病:川崎病、ANCA陽性的系統性血管炎、多發性肌炎、皮肌炎、抗磷脂綜合征、反復自然流產、類風濕關節炎和費爾提綜合征、系統性紅斑狼瘡(SLE)、幼年特發性關節炎(JIA);(4)皮膚病:中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、自身免疫性皮膚的起泡疾病、鏈球菌中毒性休克綜合征、激素依賴嚴重的過敏性皮炎;(5)其他情況:移植物抗宿主病、移植的抗體介導的排斥反應(AMR)、膿毒癥綜合征。
醫學論文：《臨床醫學與亞健康》，《臨床醫學與亞健康》堅持為社會主義服務的方向，堅持以馬克思列寧主義、毛澤東思想和鄧小平理論為指導，貫徹“百花齊放、百家爭鳴”和“古為今用、洋為中用”的方針，堅持實事求是、理論與實際相結合的嚴謹學風，傳播先進的科學文化知識，弘揚民族優秀科學文化，促進國際科學文化交流，探索防災科技教育、教學及管理諸方面的規律，活躍教學與科研的學術風氣，為教學與科研服務。
1丙種球蛋白的給藥方法
目前主要采用靜脈注射的方法。肌肉注射其容量有限,并起效緩慢,局部刺激性大,現多不采用。
小劑量替代療法:主要預防免疫缺陷患者發生肺部感染及其并發癥,推薦劑量為300~500 mg/kg,每3~4周1次。大劑量免疫調節療法:主要用于治療自身免疫系統和炎癥性疾病,推薦劑量為2 g/kg,每4~6周1次。
2IVIG的臨床應用
2.1細菌感染性疾病
2.1.1新生兒及早產兒敗血癥[2]?敗血癥是由病原體引起,在細胞因子介導下機體內的免疫動態平衡遭到破壞而引發的疾病。其發生過程是多種因素參與的級聯反應。過去,總是旨在提高抗生素的有效應用及圍產期與新生兒的護理水平,但敗血癥的治愈率卻并未顯著提高,很大程度上是因為缺乏對體內免疫失衡這一重要因素的認識。應用IVIG治療敗血癥,不但可以殺滅病原體,還可以幫助機體恢復正常的免疫水平。新生兒敗血癥:500 mg/(kg·d),每周1次,共4次。早產兒敗血癥:500~750 mg/(kg·d),每兩周1次,共3次。
2.1.2新生兒溶血癥?(1)預防新生兒溶血:早期靜脈注射丙種球蛋白,可避免或減少新生兒溶血病對新生兒的危害,降低嬰兒致殘和病死率,提高圍產期質量。有研究表明丙種球蛋白對新生兒溶血病早期干預取得了滿意效果。取臍帶血做血清學檢查以判斷新生兒溶血病,對臍血總膽紅素達25.5 mol/L以上的新生兒進行預防性治療。常用劑量:800 mg/(kg·d),于出生后24 h內注射,連續1~2 d。(2)治療新生兒ABO溶血病:新生兒ABO溶血病(ABO-HDN)是新生兒母嬰血型不合溶血癥中最常見的一種,是早期高膽紅素血癥的重要原因之一,嚴重患者可以出現重度黃疸、貧血及膽紅素腦病,甚至死亡。靜脈注射大劑量丙種球蛋白治療新生兒ABO溶血病具有顯著療效。常用劑量:0.5~1.0 g/(kg·d)。
2.1.3新生兒化膿性腦膜炎[3]?新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期化膿菌引起的腦膜炎癥,是常見的危及新生兒生命的疾病,其治療時間長、病死率高,治療不當往往留有后遺癥。靜脈注射丙種球蛋白治療新生兒化膿性腦膜炎顯示了肯定的療效。常用劑量:0.4~ 0.6 g/(kg·d),1~3 d 1次,共5次。
2.1.4新生兒膿皰癥?新生兒膿皰癥是一種嚴重的自身免疫性發皰性疾病,由識別基底抗原的自身抗體所導致,常規治療主要為免疫抑制劑和類固醇治療。IVIG可得到迅速但短暫的療效,與類固醇聯用則其效果較佳。常用劑量:400 mg/(kg·d),每3周1次。
2.2膿毒敗血癥
細菌所致的膿毒敗血癥是導致燒傷患者死亡的主要原因,免疫球蛋白的水平與燒傷面積的燒傷后的時間在關,燒傷后48 h內IgG水平下降,主要與IgG的分解有關,而與合成速度無關。常用劑量為400~750 mg/(kg·d)。
2.3結締組織病及自身免疫性疾病
2.3.1川崎病?川崎病是一種至今病因尚未明了的急性發熱性出疹性疾病,該病基本病理改變為全身性血管炎,主要侵犯大、中血管,冠狀動脈血管病變是其嚴重的并發癥,其中尤以冠狀動脈瘤(CAA)和冠狀動脈狹窄最為嚴重,可導致缺血性心臟病、心肌梗死和猝死。早期使用IVIG能有效地降低冠狀動脈異常的發生率,并能顯著減少發熱及急性期反應的實驗室異常指標,有迅速的全身抗炎作用。常用劑量400 mg/(kg·d),連用5 d,或2 000 mg/(kg·d),只用1次,如無效可追加1次,追加劑量為1 000 mg/kg。
2.3.2系統性紅斑狼瘡(SLE)[4]?SLE是一種多系統的自身免疫性疾病,是具有遺傳背景的個體在環境、性激素及感染等因素的共同作用或參與下引起機體免疫功能異常、誘導T、B細胞活化、自身抗體產生、免疫復合物形成及其在各組織的沉積,導致組織器官的損傷。IVIG對嚴重急性期SLE有一定治療作用,可使病情得到持續的緩解,但對慢性病例還需要進一步研究探討。常用劑量為150~400 mg/(kg·d),連續2~5 d。
2.4呼吸系統疾病
2.4.1毛細支氣管炎[5]?毛細支氣管炎是一種由呼吸道合胞病毒導致的小兒常見呼吸道感染性疾病,臨床表現主要為咳嗽,氣喘,伴有嚴重的全身性缺氧顯著的跡象,往往引起呼吸衰竭,心臟衰竭,代謝性酸中毒等嚴重并發癥。丙種球蛋白含有多種抗病毒抗體,可直接對抗病毒,抑制病毒及其抗原抗體免疫復合物形成,并能改善宿主防御功能,提高機體抗病能力,促進疾病修復。有報道稱,用丙種球蛋白治療毛細支氣管炎,治療有效,無毒副作用。應用時間不同臨床療效有差異,早期應用療效顯著。常用劑量為400~500 mg/(kg·d),連用3 d。
2.4.2重癥肺炎[6-8]?小兒重癥肺炎仍是我國5歲以下兒童死亡的主要原因,其中絕大多數患兒是死于各種肺炎并發癥。系肺部嚴重感染的基礎上合并心、腦等重要臟器功能衰竭的嚴重疾病。IVIG治療小兒重癥肺炎能迅速改善癥狀、縮短病程、降低病死率,且對嬰兒的精神運動、體格及免疫系統的發育均無影響。值得臨床推廣使用。常用劑量:200~300 mg/(kg·d),連用1~3 d。
2.4.3支氣管哮喘[9]?支氣管哮喘(簡稱哮喘),是由氣道慢性炎癥病變引起的氣管高反應性,在外源性和內源性刺激因素觸發下而導致廣泛的、可逆的氣道狹窄所產生的臨床綜合征。哮喘的治療原則以抗感染為主,輔以支氣管擴張藥物。近年來,有研究表明,在上述方案的同時加用丙種球蛋白效果顯著。常用劑量:IVIG:2 g/kg的負荷劑量后,400 mg/kg IVIG 每3周,持續3個月。
2.5血液系統疾病
2.5.1原發性血小板減少性紫癜[10-11]?原發性血小板減少性紫癜是一種免疫性綜合病癥,是由于血液循環中存在抗血小板抗體,使血小板破壞過多而導致的一種出血性疾病。IVIG通過干擾對被抗體覆蓋的血小板脾臟Fc受體介導的免疫清除過程而起作用,其他作用機制包括阻斷網狀內皮系統、免疫修飾的抗特異性抗體。常用劑量:400 mg/(kg·d),連用5 d。亦可1 000~2 000 mg/(kg·d),用1~2 d。
2.5.2免疫性粒細胞減少癥[12]?免疫性粒細胞減少癥是指免疫性的中性粒細胞減少癥系一組因中性粒細胞抗體介導的細胞自身抗體使中性粒細胞破壞增加所致。好發于3歲以下的嬰幼兒,成人少見。臨床呈慢性的中性粒細胞減少癥的表現(粒細胞減少至少持續6個月),使患者對細菌和真菌感染的易感性增高。IVIG通過阻斷FC受體及減少抗中性粒細胞抗菌受體的合成而起作用,IVIG可改善中性粒細胞的化學趨化性,對抗抗中性細胞抗體。常用劑量:400 mg/(kg·d),用1~3 d。
2.5.3自身免疫性溶血性貧血?自身免疫性溶血系體內免疫功能調節紊亂,產生自身抗體和(或)補體吸附于紅細胞表面,通過抗原抗體反應加速紅細胞破壞而引起的一種溶血性貧血。免疫抑制劑及脾切除是治療自體免疫性溶血的主要方法,特別是由IgG型溶血性抗體導致的自身免疫性溶血效果尤為顯著。常用劑量:1 000 mg/(kg·d),每2天1次,共2次或400 mg/(kg·d),連用5 d。
2.5.4慢性淋巴細胞性白血病?慢性淋巴細胞性白血病是慢性淋巴細胞惡性克隆性疾病。多起源于B細胞的惡性轉化,淋巴細胞分化受阻于未成熟階段,易伴發自身免疫病和低丙球蛋白血癥。IVIG能有效的降低感染,改善出血和貧血癥狀,使病情得到好轉。常用劑量:400 mg/(kg·d),每隔3周1次,共6次。
2.5.5急性再生障礙性貧血(再障)?急性再障預后差,病死率高,臨床發病急,貧血呈進行性加重,常伴有嚴重感染及內臟出血。大劑量IVIG可起到清除侵入骨髓干細胞及微環境中造成干細胞生長抑制的有關病毒的作用,并有可能清除造成部分再障發病的病毒感染,并通過免疫介導機制殺傷某些抑制干細胞生長的淋巴細胞克隆,與干擾素等淋巴因子結合,去除對干細胞生長的抑制作用。常用劑量:1 000 mg/(kg·d),每4周1次,顯效后延長間隔時間,共4~10次。
2.6神經系統疾病
2.6.1格林-巴利綜合征[13]?格林-巴利綜合征是一種由細胞和體液免疫共同介導所引起的免疫損傷性疾病,周圍神經系統髓鞘的炎性疾病。靜注丙種球蛋白治療效果顯著,顱神經癱、球麻痹、肢癱瘓、感覺障礙及感覺過敏用藥后2~3 d開始恢復,特別是對呼吸肌麻痹及球麻痹效果明顯,越早應用,效果越好,使患兒盡量減少氣管插管之痛苦和危險,縮短病程,促進康復,降低死亡率。常用劑量:150~500 mg/(kg·d),共3~5 d。
2.6.2癲癇[14]?近年來的研究證實,免疫系統功能障礙在癲癇的發生發展過程中扮演著重要的角色,不同子類型癲癇綜合征與不同免疫機制異常有關。IVIG通過其廣泛的免疫調節機制對免疫相關的難治性癲癇起到調節作用。低溫乙醇處理后的人血丙種球蛋白含有補體結合物質的FC段,具有較好的抗驚厥作用。常用劑量:400 mg/(kg·d)分別在第1、15、21天靜滴,多數病例在治療2個月內癲癇發作完全控制。
2.6.3重癥肌無力(MG)?MG是一種自身免疫性疾病,系因自身免疫系統的紊亂,阻礙抗體的循環,阻塞乙酰膽素感受體在突觸后神經肌的接合點而導致的神經肌的疾病,引起肌肉顫動、軟弱及容易疲勞。其治療包括用抗膽堿酯酶和延長運動肌終板的信號以及免疫抑制療法。臨床研究,IVIG可導致神經方面的改善和乙酰膽堿受體抗體的降低。常用劑量:150 mg/(kg·d),每日1次,共3~5次
2.6.4重癥病毒性腦炎[15-16]?原發性病毒性腦炎多由病毒直接引起,而脫髓殼性病毒性腦炎則是因為免疫機制的改變而發病。靜脈人血丙種球蛋白含有廣譜抗病毒、細菌、或其他病原體的IgG抗體,早期應用可阻止病毒在體內的復制,并刺激機體產生相應的抗病毒抗體,中和反應致腦內病毒抗原與釋放的有害物質,減少脫髓鞘的程度;及早緩解高濃度病毒血癥對機體的損傷。同時,人血丙種球蛋白所含免疫球蛋白的獨特型和獨特型抗體形成復雜的免疫網絡,具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用。通過以上作用可抑制脂質過氧化作用減少腦水腫,有效地促進神經系統的復蘇,保護了腦功能,縮短了病程,提高了危重患者的搶救成功率,也降低了其合并癥和后遺癥。尤其在重癥腦炎的急性期治療有重要價值。常用劑量:400 mg/(kg·次),連用3 d。
2.6.5多發性硬化(MS)[17-18]?MS是一種以神經纖維髓鞘脫失為主要病理改變的神經系統自身免疫性疾病,多因受累的神經纖維不同而表現出不同的臨床癥狀。IVIG治療MS可以減輕病情、縮短病程,且無嚴重副作用。可使神經系統癥狀、體征得到迅速好轉。IVIG治療神經系統免疫性疾病的機制尚不完全清楚,可能是:(1)通過抑制T細胞或NK細胞而降低病理性免疫反應;(2)在抗獨特型反應位點上發揮競爭性抑制抗髓鞘IgM抗體作用;(3)大劑量丙種球蛋白中和或封閉巨噬細胞膜上F段受體以抑制巨噬細胞在免疫發生過程中的活化調節作用;(4)IVIG中包含的抗基因型抗體結合及下調抗原的B細胞抗體,減少自身抗體的產生;(5)有促進修復神經髓鞘的功能。常用劑量:150~500 mg/(kg·d),每周1次或4周1次。
2.7病毒性心肌炎
病毒性心肌炎發病早期主要是病毒直接侵犯心肌細胞,后期則主要是由病毒或受損心肌引起的免疫病理過程,且免疫損傷是病毒性心肌炎發生的主要機制。靜滴丙種球蛋白,聯合抗生素、能量合劑、VitC按常規使用,能迅速緩解癥狀和防止復發。其主要副作用有皮膚潮紅、惡心、嘔吐、頭痛、呼吸急促、體溫增高等表現,通常發生在輸液早期,應用時須密切注意滴速,初始以2~3mL/(kg·h)滴入。靜注丙種球蛋白與其他免疫抑制劑相比,療程短,起效快,副作用小,因而更安全有效。它為治療急性病毒性心肌炎開辟了新的治療途徑,提高了治愈率。常用劑量:40 mg/(kg·d),連用5 d。
2.8胰島素依賴型糖尿病
胰島素依賴型糖尿病為自身免疫性疾病,在疾病開始時血清中出現胰島細胞特異性自身抗體,IVIG可為胰島素依賴型糖尿病常規治療的輔助療法,可使病情得到長時間的部分緩解。常用劑量:150 mg/(kg·d),3~5次為1療程
2.9艾滋病
艾滋病是人類因為感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)后導致免疫缺陷,并發一系列機會性感染及腫瘤,嚴重者可導致死亡的綜合征。艾滋病患兒因機體抵抗力低下,IVIG可起到預防嚴重細菌和病毒感染的作用,使敗血癥發生率減少,存活率上升。常用劑量:400 mg/(kg·d),每3周1次。
3丙種球蛋白的預防作用
3.1預防麻疹
自麻疹疫苗廣泛應用以來已很少用丙種球蛋白。
3.2預防甲型病毒性肝炎
在接觸具有傳染性的患者后7~14 d內注射丙種球蛋白,保護時間4~8周,對已發病者無效,也不能預防乙型肝炎。
3.3預防脊髓灰質炎
由于活疫苗糖丸的普遍應用,已基本不用丙種球蛋白。但對未接受疫苗接種而與患者有密切接觸的兒童宜盡早給予丙種球蛋白。注后1周內發病者癥狀較輕,2~5周內不發病者可認為已獲得保護。被動免疫可維持3~6周。
3.4預防風疹
孕婦患風疹后胎兒可能發生先天性風疹綜合征(早夭及多種先天性畸形),故孕婦接觸風疹后可注射丙種球蛋白有一定效果,不能制止感染,僅使癥狀減輕。
3.5預防流行性腮腺炎
腮腺炎患者恢復期血液丙種球蛋白或特制的高效價丙種球蛋白有效,維持時間2~3周。
3.6預防水痘
對一般水痘無可靠保護作用,但對體質較弱者,使用腎上腺皮質激素治療者,白血病患者如與水痘患者有密切接觸史,用大劑量丙種球蛋白注射兩次,可能有一定的保護作用。
3.7防治百日咳
未經預防接種的幼嬰和體弱兒童,或已患嚴重百日咳的嬰兒可用人血高價丙種球蛋白或百日咳丙種球蛋白注射,有一定的預防和輔助治療價值。
3.8防治破傷風
人抗破傷風免疫球蛋白的保護效果較破傷風抗毒素強100倍,每次肌注250~500 U,保護效果在21 d以,又不會引起血清病,故在許多國家已成為代替了馬血清制劑的破傷風抗毒素。
3.9防治狂犬病及治療免疫缺陷病
人抗狂犬病免疫球蛋白應在狂犬病毒疫苗免疫前使用,一次肌注20 U/kg。
