發(fā)布時(shí)間：2021-07-02所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要目的觀察滾針配合強(qiáng)力益氣方對(duì)脾氣虛型重癥肌無力(MG)患者的療效作用及對(duì)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)腫瘤壞死因子-(TNF-)等炎癥因子水平的影響。方法采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇2018年7月2020年6月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的脾氣虛型MG患者共計(jì)
摘要 目的觀察滾針配合強(qiáng)力益氣方對(duì)脾氣虛型重癥肌無力(MG)患者的療效作用及對(duì)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平的影響。方法采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇2018年7月—2020年6月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的脾氣虛型MG患者共計(jì)72例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組口服強(qiáng)力益氣方治療每日1劑，分2次口服，治療組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上配合滾針治療，主穴：脾俞、腎俞、足三里、曲池，每周2次。兩組均治療21天。比較兩組患者治療總有效率、MG相對(duì)評(píng)分、中醫(yī)證候積分及治療前后患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的變化情況。結(jié)果治療組臨床總有效率為94.40%(34/36)，對(duì)照組為86.10%(31/36)，治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(Z=4.923，P<0.01)。與治療前比較，兩組患者M(jìn)G相對(duì)評(píng)分與中醫(yī)證候積分降低(P<0.01)，血清炎癥細(xì)胞因子IL-8含量降低(P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論滾針配合強(qiáng)力益氣方對(duì)脾氣虛型MG患者能明顯改善患者的臨床癥狀，且可降低IL-8水平。
關(guān)鍵詞強(qiáng)力益氣方;滾針;重癥肌無力;脾氣虛型;炎癥因子;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
重癥肌無力(myastheniagravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。臨床表現(xiàn)為骨骼肌易疲勞和肌肉收縮無力，以眼外肌受累最為常見[2]。MG的典型特點(diǎn)為晨輕晚重，亦可多變。諸多研究表明炎癥的存在和細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答可誘導(dǎo)MG的發(fā)病，細(xì)胞因子檢測(cè)是判斷機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)于疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細(xì)胞因子治療監(jiān)測(cè)等都有重要意義，對(duì)于激活免疫應(yīng)答至關(guān)重要，并在建立和維持炎癥環(huán)境中起關(guān)鍵作用[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后MG患者血清中的細(xì)胞因子IL-6和TNF-α含量均有變化，可作為判定療效的指標(biāo)[6,7]。IL-8是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，具有調(diào)節(jié)代謝、免疫炎癥和修復(fù)性的功能[8]。目前對(duì)于MG的治療主要有免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑、血漿置換等方法，但病情易反復(fù)，療效不甚明顯，中醫(yī)藥利用其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)減少西藥的不良反應(yīng)，減輕患者痛苦，為MG的治療提供新的方法。
李庚和教授認(rèn)為MG應(yīng)屬“虛勞”，病機(jī)為脾腎虛損、真氣不足[9]。強(qiáng)力益氣方由李東垣《脾胃論》[10]中的補(bǔ)中益氣湯化裁而來，具有健脾補(bǔ)腎，升陽益氣的功效。前期研究證實(shí)溫針灸配合強(qiáng)力益氣方治療眼肌型MG的療效顯著，但對(duì)其炎癥因子的水平作用仍需進(jìn)一步探討[11]。中醫(yī)學(xué)中對(duì)皮膚造成輕微損傷的治療方式如拔罐療法[12]，可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)致使上述細(xì)胞因子含量發(fā)生變化。滾針屬于中醫(yī)針灸療法的一種，通過淺刺體表達(dá)到調(diào)和氣血、通經(jīng)活絡(luò)、平衡陰陽的作用[13]。作為微創(chuàng)傷性的針具，通過局部叩刺，使皮膚微微發(fā)紅，刺激皮膚后可能會(huì)造成皮膚表面輕微損傷，從而使得上述相關(guān)炎癥因子水平發(fā)生變化，因此可以通過測(cè)定IL-6、IL-8、TNF-α的含量水平為滾針配合中藥治療MG提供依據(jù)。
資料與方法
1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)
1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床診療指南——神經(jīng)病學(xué)分冊(cè)》[14]及按Osserman分型[15]制定標(biāo)準(zhǔn)：MGⅡb中度全身型，四肢肌群中度受累伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音困難，生活自理困難，但未發(fā)生危象，藥物治療反應(yīng)欠佳;新斯的明試驗(yàn)陽性;肌電圖低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitivenervestimulation，RNS)發(fā)現(xiàn)波幅遞減10%以上，單纖維肌電圖(singlefiberelectromyography，SFEMG)測(cè)定的“顫抖”增寬，伴有或不伴有阻滯;抗乙酰膽堿受體抗體(acetylcholinereceptorautoantibody，AChRAb)或抗-肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specifickinase，MuSK)抗體陽性。在MG臨床特征的基礎(chǔ)上，具備以上特征，可確定MG診斷。
1.2脾氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[16]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及臨床實(shí)際進(jìn)行擬定，以脾氣虛型為診斷標(biāo)準(zhǔn)。以倦怠乏力、氣短懶言、脈虛為主癥;自汗，舌淡為次癥參考條件。具有2項(xiàng)主癥及1項(xiàng)次癥即可診斷。
2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)
2.1納入標(biāo)準(zhǔn)符合MGⅡb型的診斷標(biāo)準(zhǔn);符合中醫(yī)脾氣虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18~65歲，性別不限;1年內(nèi)未參加過其他臨床觀察者;受試者自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。
2.2排除標(biāo)準(zhǔn)全身型MG危象患者;惡性、消化性疾病，治療部位皮膚潰瘍及瘡瘍患者;特征人群(孕婦、哺乳期、病情危重或疾病晚期);已服用激素類藥物者。
2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，依據(jù)研究者診斷后，應(yīng)該停止試驗(yàn);病情加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者;未按方案治療，患者依從性差。
2.4脫落標(biāo)準(zhǔn)納入后資料不完善者;納入后未能完成整個(gè)臨床試驗(yàn)方案者;在研究過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行，主動(dòng)提出退出研究。
3樣本量估算根據(jù)臨床試驗(yàn)最低樣本量為30例，并考慮允許脫落率為20%，最終其總病例數(shù)應(yīng)為72例[17，18]。
4一般資料選擇2018年7月—2020年6月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的脾氣虛型MG患者共計(jì)72例，SPSS25.0軟件自動(dòng)生成隨機(jī)數(shù)字表，不同的數(shù)字卡片放在不透明紙袋中并密封。根據(jù)患者的就診時(shí)間，隨機(jī)抽取信封按照治療的先后次序的號(hào)碼，將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為治療組(強(qiáng)力益氣方配合滾針)36例和對(duì)照組(單純服用強(qiáng)力益氣方)36例。治療組中男性16例，女性20例，平均年齡(46.3±14.94)歲，平均病程(51.25±48.67)個(gè)月;對(duì)照組中男性11例，女性25例，平均年齡(49.94±13.46)歲，平均病程(75.86±80.08)個(gè)月，兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本試驗(yàn)通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2018-007-1)。
5治療方法對(duì)照組采用強(qiáng)力益氣方(上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院煎藥室)治療，強(qiáng)力益氣方組成：黃芪15g炒黨參12g升麻12g柴胡12g炒白術(shù)12g葛根15g茯苓12g黃精12g甘草6g大棗9g;兼血虛者補(bǔ)氣養(yǎng)血，可加當(dāng)歸12g、枸杞子12g;兼脾胃運(yùn)化不良者可酌用陳皮12g、豆蔻6g;大便完谷不化者加用肉豆蔻6g、木香6g。上述藥材水煎共400mL，每日1劑，早晚飯后溫服，共21日。治療組在強(qiáng)力益氣方的基礎(chǔ)上聯(lián)合滾針(太原市懷誠醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)規(guī)格：GZ81只/袋)療法。取穴均為雙側(cè)取穴，滾針主穴：脾俞、腎俞、足三里、曲池;配穴：眼瞼下垂者加陽白、攢竹、太陽穴、光明穴;吞咽困難者加百會(huì)、廉泉;四肢無力者加合谷、血海、三陰交�；颊呷「┡P位或坐位，穴位皮膚常規(guī)消毒后，以右手拇指、中指和無名指握住針柄，運(yùn)用手腕的彈力以較慢速度來回滾動(dòng)10次，頻率1次/秒，幅度為沿經(jīng)絡(luò)穴位上下長度2cm，根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行操作，以皮膚潮紅為度，每周2次，治療3周，隨訪1個(gè)月。
6觀察指標(biāo)及方法
6.1MG相對(duì)評(píng)分量表(QuantitativeMGscoringsystem)[19]于治療前、治療2周、治療后及隨訪后進(jìn)行指標(biāo)觀察。通過將MG癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，觀察癥狀包括上瞼無力、上瞼疲勞、眼球活動(dòng)水平、上肢疲勞試驗(yàn)、下肢疲勞試驗(yàn)、面肌無力、咀嚼吞咽功能、呼吸機(jī)功能等，正常為0分，輕度1分，中度2分，重度3分，嚴(yán)重者4分，得出總積分，反應(yīng)MG程度的輕重。
6.2中醫(yī)證候積分量表與治療前、治療2周、治療后及隨訪后進(jìn)行指標(biāo)觀察。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[16]制定脾氣虛評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括主癥及次癥共15項(xiàng)，如食少納呆，體倦乏力等，無該癥狀為0分，輕度3分，中度6分，重度9分，治療前后得出總積分。
6.3炎癥因子測(cè)定治療前后檢測(cè)白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor，TNF-α)的含量。采集患者治療前后清晨空腹靜脈血5mL，以3000r/min轉(zhuǎn)速離心8min，吸取上層血清存放于-80℃冰箱中保存，采用ELISA法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為BioTekFLx800FluorescenceMicroplateReaderUS，檢測(cè)試劑盒由上�？党猩锟萍加邢薰咎峁瑖�(yán)格按說明書進(jìn)行操作，操作由上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。以上指標(biāo)治療前后各檢測(cè)1次。
6.4療效標(biāo)準(zhǔn)參照MG絕對(duì)臨床評(píng)分和相對(duì)評(píng)分進(jìn)行評(píng)定[19]：臨床相對(duì)積分=[(治療前臨床絕對(duì)積分-治療后臨床相對(duì)積分)]/治療前臨床絕對(duì)積分。臨床痊愈：癥狀消失或基本消失，臨床相對(duì)積分減少95%;癥狀明顯改善，顯效：相對(duì)積分減少80%~95%;癥狀改善，有效：相對(duì)積分減少50%~80%;癥狀無改善，也未加重，好轉(zhuǎn)：相對(duì)積分減少25%~50%;癥狀無改善，甚則加重，無效：相對(duì)積分減少<25%。
6.5不良反應(yīng)觀察觀察患者血、尿常規(guī)、肝、腎功能及心電圖。
7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果以x–±s表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果
1研究完成情況(圖1)治療組無剔除、無脫落，對(duì)照組無剔除、無脫落，符合本次研究方案患者共72例。
2兩組總有效率比較(表1)治療組總有效率高于對(duì)照組(Z=4.923，P<0.01)。
3兩組各時(shí)間點(diǎn)MG相對(duì)評(píng)分比較(表2)兩組治療前的QMG相對(duì)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.323，P=0.747);本組治療前比較，兩組治療2周后、治療后、隨訪時(shí)MG相對(duì)評(píng)分降低，同時(shí)治療組均低于對(duì)照組(Z=4.352，Z=5.406，Z=5.730，P<0.01)。
4兩組各時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候積分比較(表3)兩組治療前的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.672，P=0.504)，具有可比性。與本組治療前比較，兩組治療2周后、結(jié)束時(shí)、隨訪時(shí)中醫(yī)證候積分降低，同時(shí)治療組均低于對(duì)照組(t=2.722，Z=3.579，Z=5.171，P<0.01)。
5兩組患者治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α含量比較(表4)兩組治療后血清IL-8水平與治療前相比明顯降低(P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。
6安全性評(píng)價(jià)本治療組與對(duì)照組的患者治療前后檢測(cè)血、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖均未見異常。
討論
部分中醫(yī)學(xué)醫(yī)家認(rèn)為MG屬于“痿證”范疇，而痿證主要表現(xiàn)為肢體軟弱無力，筋脈遲緩，日久致肌肉萎縮[20]。上海市名老中醫(yī)李庚和教授根據(jù)五十余載的臨證經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為此病應(yīng)屬“虛勞”，提倡“脾腎學(xué)說”，治從健脾補(bǔ)腎，升陽益氣[21]�；仡櫪罡徒淌谂R證病例發(fā)現(xiàn)MG患者中脾氣虛型最為常見，運(yùn)用健脾補(bǔ)氣之法治療效果甚好[22]。強(qiáng)力益氣方包括黃芪、炒黨參、柴胡、升麻、葛根、炒白術(shù)、茯苓、黃精、大棗、甘草等。方中黃芪、黨參為君藥，黃芪性味甘微溫，入脾肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣，升陽固表，黨參性甘平，歸脾肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣，健脾益肺，二者合用扶正驅(qū)邪、健脾益氣;柴胡、升麻、葛根為臣藥，補(bǔ)氣升陽，加強(qiáng)提升下陷中氣之力，助參芪之性;脾胃虛則脾運(yùn)失司，水濕易停滯，再加炒白術(shù)、茯苓取其健脾化濕之效，與黃精大棗配伍補(bǔ)氣養(yǎng)陰填精共為佐藥，最后以甘草調(diào)和諸藥，共奏健脾補(bǔ)腎，升陽益氣之效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪皂苷類為黃芪主要活性成分，該類成分除具有免疫調(diào)節(jié)作用外，還具有抗腫瘤、抗病毒和改善心血管疾病等廣泛的生理活性[23]，梁可等[24]研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷能提高降低IL-6含量，促進(jìn)正常造血功能的恢復(fù)。王潔等[25]認(rèn)為黨參中的蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ具有明顯的抗炎活性，能增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用。中醫(yī)藥的健脾補(bǔ)氣之功與現(xiàn)代研究的調(diào)節(jié)免疫力的關(guān)系值得深入探討。
滾針又稱為滾輪微針，是一種皮膚針，通過刺激體表一些特定部位，借助“皮部-孫絡(luò)-絡(luò)脈-經(jīng)脈-臟腑”系統(tǒng)[13]，具有調(diào)和氣血、通經(jīng)活絡(luò)的作用，從而起到治病防病的效果。滾針療法具有刺激面積大、痛苦較輕、操作簡便、均勻施力、安全性高等特點(diǎn)[26]。李琛妮等[27]運(yùn)用皮部淺刺法通過淺刺來刺激皮部，改變臟腑經(jīng)絡(luò)的狀態(tài)，從而達(dá)到陰平陽秘、調(diào)暢氣血的目的，對(duì)于眼肌型MG的治療效果十分顯著�？娖嫦閇28]運(yùn)用中氣理論從針灸治療MG以意守針法配合呼吸和捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法為主效果甚好。本研究中滾針主穴選取的脾俞、腎俞、足三里、曲池四穴，脾俞、腎俞皆為背腧穴，具有健脾益腎氣，養(yǎng)中溫腎的作用，足三里為胃陽明經(jīng)合穴，具有健脾益胃，益氣養(yǎng)血，扶助正氣的作用，是強(qiáng)壯保健穴，同時(shí)又是治療虛勞之要穴[11]。配穴曲池為手陽明大腸經(jīng)之合穴，有疏經(jīng)通絡(luò)之效，諸穴合用可使脾腎得補(bǔ)，氣血得布，筋肉濡養(yǎng)，肌肉有力。
近年來，MG研究取得顯著進(jìn)展，研究認(rèn)為炎癥的存在和細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答可誘導(dǎo)MG的發(fā)病，經(jīng)治療后MG患者血清中的細(xì)胞因子IL-6和TNF-α含量均有變化，可作為判定療效的指標(biāo)[6]。趙亞恒[29]提到MG的發(fā)病率可能會(huì)隨血清中IL-6的升高而增高，IL-6可由活化的T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌而成，可以促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)免疫球蛋白的分泌。姚人騏等[30]認(rèn)為TNF-α通過誘導(dǎo)MG患者PBMC中TNF-α誘導(dǎo)蛋白8樣2水平，使得血清IL-6等因子的表達(dá)強(qiáng)度呈顯著負(fù)相關(guān)。IL-8是中性粒細(xì)胞因子，是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，具有調(diào)節(jié)代謝、免疫炎癥和修復(fù)性的功能，活躍地參與了各種非特異性炎癥的病理發(fā)生過程[31]。本研究中，經(jīng)過治療后治療組的IL-8水平下降，說明滾針配合強(qiáng)力益氣方在治療MG上可以降低IL-8的含量。IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥介質(zhì)在MG的炎癥反應(yīng)中起協(xié)同作用。滾針治療后MG患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α含量增加，血清IL-8含量減少，可能與患者經(jīng)滾針微創(chuàng)治療后皮膚炎癥反應(yīng)所致，且與血清標(biāo)本采樣時(shí)間較為接近。在疾病發(fā)生、發(fā)展及治療過程中，細(xì)胞因子呈動(dòng)態(tài)性連續(xù)性變化，因此，在后續(xù)的研究中，將分時(shí)間段對(duì)MG患者的相關(guān)細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化做跟蹤研究，以探索其規(guī)律。
綜上所述，滾針配合強(qiáng)力益氣方對(duì)脾氣虛型MG患者的療效顯著，可能是通過降低IL-8水平，調(diào)節(jié)身體免疫狀況。——論文作者：戴夢(mèng)1吳亭葶1劉杰2盛昭園2
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