原發心臟彌漫大Ｂ細胞淋巴瘤５例臨床病理分析

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摘 要： 摘要：目的探討原發心臟彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuselargeB�瞔elllymphoma，DLBCL)的臨床病理特點、診斷、治療及預后。方法回顧性分析5例原發心臟DLBCL的臨床病理資料，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色，應用原位雜交以及熒光原位雜交(fluorescencei

　　摘要：目的探討原發心臟彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuselargeB�瞔elllymphoma，DLBCL)的臨床病理特點、診斷、治療及預后。方法回顧性分析5例原發心臟DLBCL的臨床病理資料，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色，應用原位雜交以及熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization，FISH)進行檢測，并復習相關文獻。結果鏡下見腫瘤細胞為大淋巴樣細胞，彌漫性浸潤性生長，核分裂象多見。腫瘤細胞彌漫表達CD20、PAX5，Ki��67增殖指數60%～95%，CD5陽性且C�睲YC和BCL��2雙表達1例。FISH檢測未檢出MYC、BCL��2、BCL��6基因斷裂分離。2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術后2、3個月死亡;3例行腫物切除/活檢及R�睠HOP方案化療，分別隨訪2、10、38個月，預后良好。結論原發心臟DLBCL屬于罕見的高度侵襲性惡性腫瘤，除特征性的病理形態學改變，需結合臨床表現、免疫表型及分子遺傳學檢測以提高診斷的準確性，并進行規范治療。

　　關鍵詞：心臟腫瘤;彌漫大B細胞淋巴瘤;免疫組織化學;分子特征;診斷

　　原發心臟淋巴瘤(primarycardiaclymphoma，PCL)是一種罕見的惡性腫瘤，在原發心臟腫瘤中不足2%，在結外淋巴瘤中不足0��5%[1-2]。PCL包括B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤，其中非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuselargeB�瞔elllymphoma，DL�睟CL)是最常見的組織學類型。由于其發病率低，國內外多為個案報道[3-5]。本文回顧性分析5例原發心臟DLBCL，并復習相關文獻，探討該腫瘤的臨床病理特征、診斷、治療及預后，旨在提高臨床與病理醫師對該病的認識水平。

　　1　材料與方法

　　1.1　臨床資料收集2013～2019年福建醫科大學附屬協和醫院病理科收治的5例原發心臟DLBCL，包括3例腫物切除標本及2例活檢標本，均有完整的臨床病理資料。

　　1.2　方法標本均采用10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，3μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色、原位雜交及熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization，FISH)檢測。免疫組化試劑盒和抗體均購自福州邁新公司;EBER原位雜交試劑盒購自北京中杉金橋公司;BCL��2、BCL��6、MYC基因斷裂分離檢測試劑盒購自上海雅培貿易公司。所有病理切片均由兩位高年資病理醫師重新閱片，根據WHO(2017)淋巴造血系統腫瘤分類關于DLBCL的診斷標準，明確診斷為心臟DL�睟CL，并除外任何淋巴結或結外淋巴瘤累及心臟[6]。臨床分期參照淋巴瘤AnnArbor分期標準。

　　1.3　結果判斷免疫組化判斷標準：腫瘤細胞陽性定位于細胞核呈棕黃色，其中CD10、BCL��6、MUM1陽性細胞≥30%為陽性，C�睲YC陽性細胞≥40%為陽性，BCL��2陽性細胞≥50%為陽性。FISH檢測判讀標準：正常狀態時細胞內呈兩個黃色融合信號，當有橙綠信號分離或單色信號缺失，且比率>15%時，判讀為MYC、BCL��2或BCL��6基因斷裂分離。

　　2　結果

　　2.1　臨床特征本組5例原發性心臟DLBCL中，男性4例，女性1例，中位年齡53歲(46～70歲)。以活動后胸悶、氣促、顏面部、雙下肢浮腫等心臟癥狀就診。腫瘤發生于心包2例，右心房2例，右心室1例。4例患者血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，范圍155～630IU/L，中位值385IU/L(正常值參考范圍109～245IU/L);4例患者血β2�睲G升高，范圍2��27～3��22mg/L，中位值2��85mg/L(正常值參考范圍1��09～2��53mg/L)。超聲心動圖或心臟MRI平掃+增強提示心臟占位性病變。PET/CT示心臟高代謝病灶;其余部位無明顯異常(圖1)。2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術后2、3個月死亡;3例行腫物切除/活檢及R�睠HOP方案化療，分別隨訪2、10、38個月，預后良好�；颊呔�未發現其他部位淋巴瘤和骨髓原發惡性腫瘤的證據，淋巴瘤AnnArbor分期均為ⅠE期(表1)。

　　2.2　病理檢查

　　2.2.1　眼觀本組3例腫物切除標本：腫瘤呈結節狀，大小3��0cm×2��8cm×2��1cm～9��5cm×5��3cm×4��6cm，均無包膜，切面呈灰黃、暗褐色，濕潤、魚肉樣，質軟。

　　2.2.2　鏡檢　5例患者組織學形態類似，鏡下見大淋巴細胞樣的腫瘤細胞彌漫性生長，浸潤心肌組織(圖2)，或侵犯心包纖維脂肪組織。多數瘤細胞形態較單一，胞質嗜堿性或雙嗜性，胞核圓形、橢圓形，空泡狀，有單個居中的核仁或2～4個靠近核膜的小核仁，呈免疫母細胞樣或中心母細胞樣(圖3)，核分裂象及凋亡易見。個別病例瘤細胞形態多樣，除呈中心母細胞樣或免疫母細胞樣外，還可見有大紅核仁的R�睸細胞樣腫瘤細胞，伴大片壞死。

　　2.3　免疫表型腫瘤細胞CD20(圖4)、PAX5均彌漫陽性，Ki��67增殖指數60%～95%;例1、3、5中CD10、BCL��6均陽性，呈生發中心樣(germinalcenterB�瞔elllike，GCB)，例2、4中BCL��6、MUM1均陽性，呈非生發中心樣(non�瞘erminalcenterB�瞔elllike，non�睪CB);4例BCL��2陽性(圖5)，其中1例C�睲YC(圖6)、CD5(圖7)共同陽性;其余CD30、CD3、CyclinD1、SOX11、CD23、ALKp80、TdT均陰性。

　　2.4　原位雜交本組行原位雜交檢測，結果顯示EBER均陰性。

　　2.5　FISH檢測本組5例行MYC、BCL��2、BCL��6基因FISH檢測，結果顯示均未見MYC、BCL��2、BCL��6基因斷裂分離。

　　2.6　治療及預后例1患者行心包剝脫，術后3個月死亡。例2行右心房腫物切除及R�睠HOP(美羅華+環磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松)方案化療5周期，隨訪38個月未見復發。例3行右心室腫物活檢，術后2個月死亡。例4行右心房腫物切除及R�睠HOP方案化療6周期，隨訪10個月未見復發。例5行心包腫物活檢，目前正接受R�睠HOP方案第2周期化療。

　　3　討論

　　PCL通常指只侵犯心臟和(或)心包的結外淋巴瘤，更廣泛的定義則包括淋巴瘤原發于心臟或是以心臟癥狀為主要表現，而心外其他部位僅為繼發性小病灶[6]。故診斷PCL需除外任何淋巴結或結外淋巴瘤累及心臟、原發心臟的其他惡性腫瘤(包括血管肉瘤、未分化肉瘤等)及心臟轉移性腫瘤。PCL發病率較低，原發心臟DLBCL更為罕見，國內外文獻報道較少。

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　　PCL多發于老年男性，可侵犯心臟多個部位，以右心腔尤其是右心房最常受累，其次是心包、左心腔。臨床表現不具有特異性，因病變部位、腫瘤大小有差異，可出現氣促、心悸、胸痛、充血性心衰、肺動脈栓塞、心律失常等。超聲心動圖是早期發現PCL最便捷的檢測方法，PCL常提示為浸潤心肌或心包的低回聲病變。心臟CT或MRI對于觀察腫瘤的位置、移動性及與周圍組織的關系有一定幫助。PET/CT除可發現心臟病變外，還能對全身其他部位是否存在病灶進行綜合評估，以進一步證明病變只原發于心臟。PCL確診需依據病理診斷，常采用心內膜心肌活檢。本組患者中位年齡53歲(46～70歲)，男女比為4∶1，2例發生于右心房，1例侵犯右心室，2例累及心包，因活動后胸悶、氣促，顏面部、雙下肢浮腫等就診，超聲心動圖或心臟MRI示心臟占位性病變，PET/CT示病變僅限于心臟，最終通過腫物切除或活檢確診為心臟DLBCL。

　　原發心臟DLBCL與PCL相似，腫瘤大體見呈單發或多發心腔內結節狀腫物，浸潤心肌或心包，多數呈灰白色，可因出血而呈暗褐色，濕潤、魚肉樣，質軟，小部分腫瘤僅單獨累及心包。鏡下形態與發生于結內或結外其他部位的DLBCL相似，可見大淋巴樣細胞彌漫性浸潤性生長，細胞形態多樣，最常見中心母細胞樣或免疫母細胞樣，也可呈R�睸細胞樣以及梭形、印戒細胞樣等少見形態。

　　DLBCL表達CD20、CD79a和PAX5等多種B細胞標志物，但也可丟失其中一種或多種抗原。少數DLBCL可表達CD30，尤其見于間變亞型病例。5%～10%的DLBCL可表達CD5，多表現為較差的預后[7]，原發心臟DLBCL的CD5陽性病例少見，既往文獻報道5例[3，5]，故其是否與發生于其他部位的病例預后相似，有待更多資料的積累以明確。CD5陽性DLBCL的診斷還需除外套細胞淋巴瘤母細胞變型或多形性變型，后兩者除表達CD5外還表達CyclinD1和(或)SOX11。DLBCL不同程度表達CD10、BCL��6、MUM1，根據三者的表達，在免疫表型上可分為GCB和non�睪CB;既往文獻報道原發心臟DLBCL多數呈non�睪CB[8]。C�睲YC和BCL��2表達不一，雙表達C�睲YC和BCL��2的DLBCL被稱為雙表達淋巴瘤(double�瞖xpressorlymphoma，DEL)，約占20%，常呈non�睪CB，對進行R�睠HOP治療的患者總生存率比不表達或僅表達兩者之一的DLBCL患者更低[9]。Soon等[8]報道3例原發心臟DEL，其中2例于治療后10、24個月出現其他結外部位復發。DLBCL的Ki��67增殖指數通常>40%，少數病例>90%。本組5例CD20、PAX5均彌漫表達，Ki��67增殖指數60%～95%，CD30、CyclinD1、SOX11均陰性，3例為GCB，2例為non�睪CB。例4的CD5陽性且雙表達BCL��2、C�睲YC，為non�睪CB，該例患者行右心房腫物切除后行R�睠HOP方案化療6周期，隨訪10個月未見復發，有待于進一步隨訪、觀察。

　　DLBCL顯示免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的克隆性重排。30%的病例可出現包括BCL��6基因在內的3q27區域異常，20%～30%的病例出現BCL��2基因異位，如濾泡性淋巴瘤的標志性異位t(14;18)(q32;q21��3)，8%～14%的病例可出現MYC基因重排。伴MYC基因異位的病例約半數可出現BCL��2和(或)BCL��6基因異位，Ki��67增殖指數均較高，提示預后不良[10]，歸入新分類：高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL��2和(或)BCL��6重排，即所謂的“雙打擊或三打擊淋巴瘤”，目前文獻僅報道1例原發心臟DLBCL伴MYC和BCL��2重排[11]。本組5例行MYC、BCL��2、BCL��6基因FISH檢測，結果顯示均未見MYC、BCL��2、BCL��6基因斷裂分離。

　　原發心臟DLBCL是PCL最常見的組織學類型，目前PCL采用手術、放療、化療治療，手術治療獲取病理組織以明確診斷，同時可以解除梗阻癥狀，減少并發癥。PCL總體預后較差，未治療患者的中位生存期低于1個月，接受治療患者的中位生存期約18個月[12]。原發心臟DLBCL除手術治療外，多采用CHOP/R�睠HOP方案化療。加入抗CD20單克隆抗體-美羅華的R�睠HOP方案使用，使患者生存率有顯著提高，國外文獻報道其完全緩解(completeresponse，CR)率可達71%[13]。因此，原發心臟DL�睟CL一旦確診，應盡早化療。本組5例患者有2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術后2、3個月死亡;2例行腫物切除及R�睠HOP方案化療，隨訪10、38個月未見復發;1例行腫物活檢術，目前正接受R�睠HOP方案化療，一般情況良好。

　　總之，原發心臟DLBCL具有高度侵襲性，可因腫瘤生長迅速、浸潤心肌或阻礙心臟血流而致死。因此，早期準確診斷DLBCL并進行及時規范的治療，能顯著改善患者的預后。原發心臟DLBCL除特征性的病理形態學改變，需結合臨床癥狀、免疫表型及分子遺傳學檢測以提高診斷的準確性。——論文作者：徐玫芳1，趙紅2，康德勇1，馮昌銀1，邱小文1，楊煥星1，鄭宇輝1，楊映紅1