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摘 要： 在眼底病治療方式研究中，滴眼液的研制相對(duì)較少。因?yàn)檠鄄扛鞣N屏障的存在，傳統(tǒng)意義上的滴眼液很難到達(dá)眼底，更遑論達(dá)到有效治療濃度。因此，人們的目光多投向其他給藥途徑或各種釋藥系統(tǒng)。但施圖倫研制成功了，大量實(shí)驗(yàn)證明它可以用于眼底疾病。這說明眼底疾
關(guān)鍵詞：滴眼液,眼后節(jié)疾病,醫(yī)學(xué)刊發(fā)論文
摘要：在眼底病治療方式研究中，滴眼液的研制相對(duì)較少。因?yàn)檠鄄扛鞣N屏障的存在，傳統(tǒng)意義上的滴眼液很難到達(dá)眼底，更遑論達(dá)到有效治療濃度。因此，人們的目光多投向其他給藥途徑或各種釋藥系統(tǒng)。但施圖倫研制成功了，大量實(shí)驗(yàn)證明它可以用于眼底疾病。這說明眼底疾病不是滴眼液的禁區(qū)，為此，我寫了這篇綜述，以系統(tǒng)了解滴眼液治療眼底疾病的進(jìn)展。
目前，關(guān)于眼后節(jié)疾病的治療研究是眼科學(xué)的熱點(diǎn)。大部分眼底疾病造成的影響是不可逆的，許多人因此而視力下降或致盲，在心理和物質(zhì)方面給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。形形色色的藥物、手術(shù)、各種替代療法被研究，以其解決部分難題。近年，日本有關(guān)于用核酸滴眼液治療老年性黃斑變性(AMD)研究，至于是否能像施圖倫一樣得到大家認(rèn)可，尚需進(jìn)一步試驗(yàn)。醫(yī)學(xué)刊發(fā)論文《藥物分析雜志》1981年創(chuàng)刊，是中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)主管，中國(guó)藥學(xué)會(huì)主辦，中國(guó)食品藥品檢定研究院(原中國(guó)藥品生物制品檢定所)承辦，藥物分析雜志編輯委員會(huì)編輯出版，國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行的專業(yè)性學(xué)術(shù)期刊。ISSN：0254-1793，CN：11-2224/R，郵發(fā)代號(hào)：2-237。
1.眼球的特殊解剖結(jié)構(gòu)建立了各種眼部屏障
根據(jù)眼部獨(dú)特的解剖和生理，滴眼劑在眼局部的吸收有極大的挑戰(zhàn)性。它的靜態(tài)屏障包括角膜、鞏膜、血--水屏障和血--視網(wǎng)膜屏障;動(dòng)態(tài)屏障包括脈絡(luò)膜、結(jié)膜的血液流動(dòng)，淋巴回流和淚液稀釋等。
1.1淚膜屏障 淚膜屏障與局部用藥的生物利用度負(fù)相關(guān)，也是影響藥物滲透的第一道屏障。淚膜屏障包括導(dǎo)流、瞬目、淚膜、淚液更新率和催淚作用等。據(jù)估計(jì)人類淚液體積是7μl, 而結(jié)膜囊可容納滴眼液30μl 。淚液更新速率為1μl•min-1, 絕大部分滴眼液滴入眼部后 15–30 s 將被清除。再者，藥物直接通過結(jié)膜囊經(jīng)局部毛細(xì)血管吸收或在溶液流入鼻腔后吸收，到達(dá)眼內(nèi)組織的有效劑量可能不足5% 。即使藥物改變劑型，從其它給藥系統(tǒng)如微球、脂質(zhì)體中持續(xù)釋放到淚液中也只能使藥物在眼部的生物利用度達(dá)到10%。
1.2角膜 角膜作為一種機(jī)械性屏障保護(hù)眼部組織并限制外源性物質(zhì)的進(jìn)入。它由上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞層組成。上皮細(xì)胞層約占整個(gè)角膜厚度的10% ，但細(xì)胞總量約為角膜細(xì)胞的90%。作為親脂性組織，它對(duì)親水性藥物的局部滲透造成極大的障礙。此外，上皮細(xì)胞層的表面細(xì)胞側(cè)壁之間由粘連小帶連接，這種粘連小帶緊接角膜前的淚膜，共同延緩藥物的滲透。基質(zhì)層由膠原纖維構(gòu)成，約占整個(gè)角膜厚度的90% ，與上皮層相反，基質(zhì)層富含水分，延緩親脂性藥物的吸收。因此，作為眼部的第二道屏障，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞富于脂類，脂溶性和非極性物質(zhì)易于通過，而基質(zhì)層則較易被水溶性物質(zhì)和極性物質(zhì)通過。所以理想的滲透性藥物必須具有雙相溶解性，即既有水溶性，又有脂溶性。
1.3結(jié)膜 結(jié)膜富含血管和淋巴，藥物吸收后進(jìn)入血液循環(huán)而降低治療前節(jié)病的生物利用度。結(jié)膜上皮層間緊密連接也延緩親水分子的積極移動(dòng)。
1.4鞏膜 鞏膜幾乎全由膠原纖維組成，它源于角膜緣，包繞角膜外的整個(gè)眼球，表面積約占整個(gè)眼球的10/11。 鞏膜的通透性良好，Bill(1965)報(bào)告：當(dāng)注射大分子的白蛋白和糊精到兔眼的脈絡(luò)膜上間隙時(shí)，這些物質(zhì)能夠順利通過鞏膜到達(dá)眼球壁外。近年來某些研究認(rèn)為通過鞏膜的藥物滲透率與分子半徑相反，即線性蛋白比球形蛋白的滲透性差。還有一些研究認(rèn)為藥物的分子極性影響鞏膜的滲透性，因?yàn)榕c帶負(fù)電荷的蛋白多糖綁定，帶正電荷的分子滲透性較差。
1.5血-房水屏障 血-房水屏障由睫狀體的血管內(nèi)皮細(xì)胞和無色素睫狀上皮層的緊密連接構(gòu)成，阻止大分子物質(zhì)進(jìn)入房水。但此屏障不是絕對(duì)的，中等大的分子和水溶性物質(zhì)能以各種不同的速率通過屏障。相對(duì)而言，脂溶性物質(zhì)較易通過毛細(xì)血管壁進(jìn)入房水。
1.6血-視網(wǎng)膜屏障 血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)由內(nèi)屏障和外屏障組成。內(nèi)屏障為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其連接構(gòu)成，外屏障則由脈絡(luò)膜毛細(xì)血管基底膜、Bruch膜、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞間的連接組成。BRB的通透性分為內(nèi)向通透性和外向通透性，前者是物質(zhì)經(jīng)BRB透入神經(jīng)視網(wǎng)膜，后者是指物質(zhì)由神經(jīng)視網(wǎng)膜到達(dá)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管或脈絡(luò)膜。因視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的單向主動(dòng)運(yùn)輸及視網(wǎng)膜色素上皮泵的作用，內(nèi)向通透性明顯低于外向通透性。
2、眼后節(jié)給藥途徑
目前一般采用4種途徑向眼后節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物--局部給藥、全身給藥、眼周給藥和眼內(nèi)給藥。
局部給藥包括滴眼液、眼膏、脂質(zhì)體、微粒等劑型，它們可以穿過結(jié)膜彌散透過鞏膜進(jìn)而進(jìn)入眼內(nèi)組織，但由于上述屏障存在，這種典型的方法在眼后節(jié)的玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜并不能達(dá)到有效濃度。目前治療眼后節(jié)疾病唯一證明有效的滴眼液是七葉洋地黃雙苷滴眼液。
全身給藥包括口服藥、靜滴等，雖然它們可將藥物運(yùn)送至眼后部，但由于較大的劑量經(jīng)常不可避免地產(chǎn)生明顯的副作用，這點(diǎn)一直為人所詬病。
眼周給藥包括結(jié)膜下給藥、眼球筋膜下給藥和球后給藥等，藥物包括抗生素、激素、免疫抑制劑等，多用于術(shù)中或術(shù)后，給藥次數(shù)受限且風(fēng)險(xiǎn)較高。
眼內(nèi)給藥包括各種玻璃體植入裝置，玻璃體內(nèi)注射則是將藥物運(yùn)送至眼后節(jié)組織的最直接的方法。植入裝置優(yōu)點(diǎn)眾多：①眼部滯留時(shí)間長(zhǎng)，無需多次給藥，藥物利用度高;②給藥量準(zhǔn)確，藥物不會(huì)隨淚液流失;③緩慢或恒速釋藥;④全身吸收少;⑤植人玻璃體可減少藥物的毒性并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。其缺點(diǎn)：①異物感;②需手術(shù)植入玻璃體和取出;③無菌要求嚴(yán)格;④無毒，并能夠被生物降解。玻璃體內(nèi)注射常用藥物包括曲安奈德、雷珠單抗、貝伐單抗等，主要用于黃斑水腫、視網(wǎng)膜血管性疾病、老年性黃斑變性等。它固然有其優(yōu)點(diǎn)，但也容易造成視網(wǎng)膜脫離、出血，眼內(nèi)炎和白內(nèi)障等。
3、眼部釋藥系統(tǒng)
眼部釋藥系統(tǒng)目前研究較多，成效顯著。根據(jù)釋藥系統(tǒng)不同，可選擇不同的給藥途徑。以下是現(xiàn)階段的釋藥系統(tǒng)：
1、凝膠系統(tǒng) (1)生物黏附性凝膠
(2)在位形成凝膠：①PH敏感型
②溫度敏感型
③離子敏感型
④混合型
2、膠粒系統(tǒng) 脂質(zhì)體、納米粒、微乳
3、微粒系統(tǒng) 微型膠囊、微球體、毫微粒體
4、植入系統(tǒng) 干細(xì)胞
5、基因治療 腺病毒p21基因
6、其它 眼部電控藥物離子導(dǎo)入、前體藥、羊膜
4、施圖倫的應(yīng)用
施圖倫滴眼液通用名是七葉洋地黃雙苷滴眼液 。由Pharma Stulln GmbH生產(chǎn)，適應(yīng)證是黃斑變性和各種類型的眼疲勞。施圖倫滴眼液的主要成分是洋地黃和七葉亭苷，二者均為血管活性藥物，臨床主要用于治療黃斑變性，干眼，視疲勞。SIMON等(1961)的研究發(fā)現(xiàn)洋地黃有激活色素上皮酶(例如鈉—鉀激活A(yù)TP 酶)的作用，這樣就能增強(qiáng)色素上皮細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)其消化吞噬感光細(xì)胞外節(jié)物質(zhì)的作用，同時(shí)增加輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，保證感光細(xì)胞的能量供應(yīng)，及時(shí)消除代謝產(chǎn)物，減少或不發(fā)生色素上皮胞漿中的消化不全的殘余體，不再發(fā)生(或少發(fā)生)消化殘屑，不至于發(fā)生玻璃膜基底的沉積、增厚而形成的玻璃膜疣，保護(hù)感光細(xì)胞及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，使視網(wǎng)膜不受損害，不致萎縮，避免或減輕黃斑變性。
