發(fā)布時(shí)間：2020-03-03所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要】基于微機(jī)電技術(shù)制作的微陣列電極電刺激器廣泛應(yīng)用于康復(fù)領(lǐng)域。陣列電極電刺激器作為一種治療神經(jīng)損傷的工具，在刺激選擇性和控制能力方面都具有優(yōu)良的性能。視覺假體作為微陣列電極電刺激器中的一種主要應(yīng)用于眼部疾病的治療。它是通過對(duì)生物組織施加
摘要】基于微機(jī)電技術(shù)制作的微陣列電極電刺激器廣泛應(yīng)用于康復(fù)領(lǐng)域。陣列電極電刺激器作為一種治療神經(jīng)損傷的工具，在刺激選擇性和控制能力方面都具有優(yōu)良的性能。視覺假體作為微陣列電極電刺激器中的一種主要應(yīng)用于眼部疾病的治療。它是通過對(duì)生物組織施加電刺激引起組織興奮來(lái)產(chǎn)生光幻視。視覺假體主要分為視網(wǎng)膜假體和視皮層假體。該文介紹了這兩種假體的研究現(xiàn)狀，主要對(duì)其研究成果進(jìn)行了總結(jié)并展望了微陣列電極未來(lái)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)。
【關(guān)鍵詞】微陣列電極;視覺假體;電刺激;神經(jīng)損傷
0、弓I言
快速修復(fù)受損傷的神經(jīng)，恢復(fù)肢體的運(yùn)動(dòng)和感覺功能，以避免時(shí)間過長(zhǎng)而發(fā)生肌肉萎縮等已經(jīng)成為了國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)[1]。1855年Ducherme首次將電流刺激應(yīng)用于神經(jīng)疾病的治療中，并取得了不錯(cuò)的成效[2]。近年來(lái)，通過許多研究學(xué)者的不斷努力，刺激器慢慢由傳統(tǒng)的單通道電極逐漸發(fā)展為現(xiàn)在的多通道陣列電極[3]�；颊呖梢酝ㄟ^控制陣列電極電刺激器來(lái)激活相關(guān)的損傷神經(jīng)達(dá)到治療的目的。它被證明是一種有效的刺激治療方法[4]。
視網(wǎng)膜色素變性、老年黃斑變性等神經(jīng)損傷疾病都是導(dǎo)致視覺障礙的主要因素。據(jù)調(diào)查得知，中國(guó)的視覺障礙患者大約占全世界視力殘疾者的1/5[5]。傳統(tǒng)的治療方法周期長(zhǎng)、效率低而且成本高，不利于患者的康復(fù)。隨著微機(jī)電技術(shù)的發(fā)展，由微陣列電極組成的視覺假體裝置的出現(xiàn)為患者帶來(lái)了復(fù)明的希望。陣列電極可以有效地增強(qiáng)電刺激的選擇性能，不同觸點(diǎn)輸出的刺激脈沖產(chǎn)生的電場(chǎng)可以相互作用，以增強(qiáng)目標(biāo)區(qū)域刺激強(qiáng)度，提高治療效果[6]。
期刊推薦：《生物醫(yī)學(xué)工程研究》JournalofBiomedicalEngineeringResearch(季刊)曾用刊名：山東生物醫(yī)學(xué)工程，1982年創(chuàng)刊，是學(xué)術(shù)性期刊。主要刊登人口器官、生物材料、生物力學(xué)、生物效應(yīng)、生物電阻抗、生物信息與控制、生物醫(yī)學(xué)測(cè)量、心臟起博與電生理、醫(yī)學(xué)超聲、血液凈化、中醫(yī)藥工程、人工智能、醫(yī)學(xué)圖像與成像、介入醫(yī)學(xué)工程技術(shù)、康復(fù)工程、組織工程、生物芯片、傳感器等領(lǐng)域的文章。該刊面向廣大醫(yī)生、生物醫(yī)學(xué)工程工作者等。
微陣列電極電刺激器多用于植入體內(nèi)治療神經(jīng)損傷疾病。最具代表性的就是視覺假體的應(yīng)用。微電極陣列連接著視覺假體和神經(jīng)組織，假體的安全性和有效性與其密不可分[7]。視覺假體按植入的部位主要分為視網(wǎng)膜假體和視皮層假體。視網(wǎng)膜假體又分為視網(wǎng)膜上假體、視網(wǎng)膜下假體和脈絡(luò)膜上腔假體。本文對(duì)這幾種視覺假體的工作原理進(jìn)行了講解，然后敘述了假體的研究現(xiàn)狀，對(duì)幾種假體的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了對(duì)比、分析。最后展望了微陣列電極電刺激器在未來(lái)研究中面臨的挑戰(zhàn)。
1視網(wǎng)膜視覺假體
眼睛是人們獲得外部信息的重要器官，但現(xiàn)如今眼疾卻成為了困擾人們的重大疾病之一。傳統(tǒng)的藥物治療僅能緩解病情而不能完成視覺的修復(fù)，細(xì)胞移植的治療方案有可能會(huì)與自身產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。視覺假體的出現(xiàn)很好地避免了這些問題。視網(wǎng)膜假體的基本模塊如圖1所示。
1.1視網(wǎng)膜上假體
視網(wǎng)膜上假體植入視網(wǎng)膜和玻璃體之間。其工作原理是首先通過外部裝置獲得光學(xué)信息，再由圖像處理模塊進(jìn)行信號(hào)的轉(zhuǎn)換，通過編碼器編碼成電脈沖序列無(wú)線傳送到體內(nèi)的解碼器上進(jìn)行數(shù)據(jù)和能量的恢復(fù)，最后作用于刺激控制模塊，使之產(chǎn)生相應(yīng)的刺激信號(hào)。信號(hào)通過微導(dǎo)線傳遞到電極陣列直接刺激與之相鄰的神經(jīng)細(xì)胞。
Humayun及其小組成員聯(lián)合SecondSight公司研發(fā)了第一個(gè)視網(wǎng)膜前假體Argus1[8_9]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明受試者可以實(shí)時(shí)看到由陣列電極激活而引起的光斑，受試者不但對(duì)空間位置有一定的辨別能力而且還可以完成一些定向運(yùn)動(dòng)。
研究發(fā)現(xiàn)，許多因素都會(huì)影響假體的空間分辨率，刺激電極數(shù)目、幾何形狀、電刺激波形和參數(shù)等都與其密切相關(guān)[1°_13]。Ojilas將刺激電極觸點(diǎn)的形狀設(shè)計(jì)為圓錐形，提高了假體的空間分辨率。黃新等[14]研究了電刺激波形和刺激參數(shù)對(duì)視網(wǎng)膜上假體的影響，為后續(xù)的優(yōu)化研究提供了理論基礎(chǔ)。C-sight團(tuán)隊(duì)使用微機(jī)電技術(shù)(MEMS)設(shè)計(jì)了一種64通道的雙層柔性電極，增大了電極的密度，為精準(zhǔn)而有效的刺激提供了保證。測(cè)試結(jié)果表明，雙層的設(shè)計(jì)并沒有影響假體的力學(xué)性能和阻抗特性。
1.2視網(wǎng)膜下假體
視網(wǎng)膜下假體植入的部位是視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮層之間，主要是對(duì)雙極細(xì)胞施加電脈沖刺激[15]。假體的刺激系統(tǒng)主要由光電二極管和電極組成，光電二極管接收來(lái)自外界的光并將其轉(zhuǎn)換成電流直接刺激雙極細(xì)胞產(chǎn)生光幻視。假體的原理是由刺激器代替視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞。Chow團(tuán)隊(duì)[16]提出其工作原理類似于太陽(yáng)能電池，是將光能直接轉(zhuǎn)換為電能，不需要外部設(shè)備提供能量。Mokwa等[17]設(shè)計(jì)制作了名為EPI-RET-3的假體。假體完全置于眼內(nèi)的人造晶狀體中，由遠(yuǎn)程設(shè)備無(wú)線傳送信息，能量和數(shù)據(jù)由電感耦合器提供。刺激觸點(diǎn)設(shè)計(jì)為3D的凸起形狀，保證了與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的良好接觸。選取金作為電極的材料，在刺激位點(diǎn)外層電鍍了一層氧化銥薄膜，以擴(kuò)大電極觸點(diǎn)的表面積達(dá)到降低阻抗的效果。
1.3脈絡(luò)膜上腔假體
上述兩種假體的植入不可避免地會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷。11#1^等[18]將假體放置在脈絡(luò)膜上腔。它是利用跨膜的刺激方式來(lái)間接刺激視網(wǎng)膜引發(fā)神經(jīng)興奮。刺激器需要外界電源來(lái)提供所需的能量，能量會(huì)與處理后的信息一起被傳輸至體內(nèi)的解碼器中進(jìn)行數(shù)據(jù)恢復(fù)，然后作用于刺激控制器產(chǎn)生刺激電流刺激周圍神經(jīng)組織。
馮剛設(shè)計(jì)了兩種微電極陣列[19]。一種是采用傳統(tǒng)工藝制作的30通道微電極陣列，微電極由底層絕緣層和頂層導(dǎo)電層組成，以金屬鈾作為導(dǎo)電層，而絕緣層選取的是光敏型的聚酰亞胺。另一種是利用新工藝制作的121通道微電極陣列。電極采用單層布線，增加幾倍的刺激位點(diǎn)，提高了假體的分辨率。二者在材料的選取上并沒有區(qū)別，但后者的優(yōu)勢(shì)是在絕緣層和導(dǎo)電層之間加入了Ti層使他們之間的粘附能力更牢固。
Zhou等[2°]設(shè)計(jì)了一款基于聚酰亞胺的七通道金微陣列電極電刺激器。設(shè)計(jì)的假體系統(tǒng)包括用于刺激視網(wǎng)膜的內(nèi)部單元和用于刺激控制的外部單元。外部單元具有刺激波形參數(shù)選擇的功能，假體內(nèi)部單元配有可充電電池，除了數(shù)據(jù)/電源接收芯片外，其它芯片由可充電電池供電。因此，一旦刺激參數(shù)傳遞到參數(shù)存儲(chǔ)器中，在電刺激測(cè)試期間就可以移除外部單元，沒有了外部設(shè)備的限制，使用更加方便。
三種假體的比較如表1所示。這三者的共同之處在于假體中的信息都是通過微陣列電極傳遞到神經(jīng)組織，最后作用于視覺中心以產(chǎn)生光幻視。不同之處是視網(wǎng)膜上假體解決的是視覺信息傳遞受阻的問題，而視網(wǎng)膜下假體是代替感受器細(xì)胞接收外界的光信息并將所得信息以生物信號(hào)的形式向下傳遞。脈絡(luò)膜上腔假體的手術(shù)過程簡(jiǎn)單，但是因?yàn)榕c視網(wǎng)膜相隔了一定的距離，導(dǎo)致假體的分辨率不尚〇
2視皮層視覺假體
雖然在視網(wǎng)膜假體的研究上取得了不錯(cuò)的成效，但是對(duì)于視網(wǎng)膜神經(jīng)元已經(jīng)損傷的視神經(jīng)疾病，視網(wǎng)膜假體也發(fā)揮不了作用。視皮層假體的刺激電極直接與視皮層表面緊密接觸或者是植入視皮層內(nèi)部刺激視皮層神經(jīng)元。其工作原理與視網(wǎng)膜假體相似，也是通過體外裝置將獲得的圖像信息變換為刺激信號(hào)，通過數(shù)據(jù)傳輸通道作用于微陣列電極進(jìn)行刺激。視皮層假體的作用過程不會(huì)被視覺通路的狀態(tài)影響，所以對(duì)于視網(wǎng)膜內(nèi)層的病變也可以產(chǎn)生作用。
Brindley等是視皮層假體研究的先行者，他們將由80個(gè)刺激觸點(diǎn)組成的陣列電極植入視覺障礙患者的視皮層表面[21]。在電極上施加電刺激，被試者可以感受到斷斷續(xù)續(xù)的光感。視皮層表面的陣列電極工作需要的刺激電流較大，容易帶來(lái)疼痛嚴(yán)重還會(huì)伴有癲癇的癥狀。針對(duì)這一問題亨廷頓醫(yī)學(xué)研究所將電極插入視皮層內(nèi)進(jìn)行刺激[22]。這種方法需要的電極面積小、刺激電流低，可以減輕患者的疼痛感。由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過這種方法幫助患者恢復(fù)有限視力是可行的。
重慶大學(xué)的劉艷靈[23]對(duì)視皮層神經(jīng)刺激系統(tǒng)進(jìn)行了研究和設(shè)計(jì)。采用電流定向技術(shù)對(duì)神經(jīng)組織施加電刺激，可以使施加到陣列電極上的電流局部化避免誤刺激，提高了刺激的準(zhǔn)確度[24]。電刺激裝置由硬件電路和上位機(jī)軟件系統(tǒng)構(gòu)成。上位機(jī)設(shè)置好刺激波形的相關(guān)參數(shù)，通過數(shù)據(jù)傳輸通道將參數(shù)指令傳送到微處理器中，微處理器分析提取參數(shù)，傳送到脈沖產(chǎn)生電路產(chǎn)生相應(yīng)的刺激信號(hào)，作用于陣列電極對(duì)神經(jīng)組織施加刺激。這一研究為提高視皮層假體的分辨率開辟了一個(gè)新的思路。系統(tǒng)的工作流程如圖2所示。
3微陣列電極電刺激器的應(yīng)用
基于MEMS工藝的微陣列電極在致盲疾病中的應(yīng)用常見報(bào)道。Humayun等[25_27]在ArgusI的基礎(chǔ)上研發(fā)了分辨率更高的ArgusII視網(wǎng)膜前假體。電極觸點(diǎn)數(shù)目達(dá)到60個(gè)之多，空間分辨率提高了許多。IntelligentMedicalImplants組研發(fā)的49個(gè)銷電極觸點(diǎn)的假體裝置，應(yīng)用此裝置的患者可以執(zhí)行定位任務(wù)，識(shí)別簡(jiǎn)單的光圖案[28]。法國(guó)科學(xué)家Djourno和Eyries通過電刺激耳聾患者的聽覺神經(jīng)達(dá)到了治療的預(yù)期效果[28]。以平面電極為基礎(chǔ)，德國(guó)Stieglitz團(tuán)隊(duì)[3°]制作了一款可植入大鼠視神經(jīng)中樞的雙面柔性微電極。微陣列電極電刺激器在一些常見的疾病中也應(yīng)用廣泛。曹張玉等[31]針對(duì)厭食患者設(shè)計(jì)了一套刺激系統(tǒng)。電極結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)不僅對(duì)神經(jīng)束的包裹效果好，而且還可以確保刺激觸點(diǎn)與神經(jīng)細(xì)胞的緊密接觸，這對(duì)生物電刺激效果和信號(hào)傳輸?shù)男识际怯幸娴�。除此之外，楊麗麗等[32]制造的微電極陣列可以實(shí)時(shí)檢測(cè)大腦中的多巴胺含量和電生理狀態(tài)。
4總結(jié)與展望
與眼部植入手術(shù)的視網(wǎng)膜假體相比，腦部植入手術(shù)的視皮層假體死亡率和發(fā)病率較高，而且在皮層上精確定位陣列電極比較困難。在設(shè)計(jì)時(shí)，還需要考慮到個(gè)體差異的影響。但是它的植入過程簡(jiǎn)單，可以應(yīng)用于視網(wǎng)膜變性的視覺障礙，這是視網(wǎng)膜假體無(wú)法做到的。對(duì)現(xiàn)有的研究來(lái)說(shuō)，視覺假體面臨的最大問題是要解決假體和大腦有效的信息傳遞。
陣列電極電刺激作為一種多功能的電刺激技術(shù)，其最大的優(yōu)勢(shì)是可以動(dòng)態(tài)地改變電刺激的區(qū)域和強(qiáng)度。為醫(yī)生和相關(guān)科研人員簡(jiǎn)單快速地尋找最佳的電極刺激位點(diǎn)和刺激強(qiáng)度提供了一條便捷的通道。與傳統(tǒng)的貼片電極相比，陣列電極擁有豐富的刺激位點(diǎn)，提高了刺激的選擇性能。傳統(tǒng)電刺激器和陣列電刺激器的比較如表2所示。
微陣列電極刺激器的刺激精度高、體積小、功耗低，但是對(duì)電極的材料和性能方面的要求高。理想的微陣列電極應(yīng)該具備良好的兼容性、柔韌性、有效性和安全性等特性，但現(xiàn)有的系統(tǒng)很難全部兼顧。如今陣列電極的發(fā)展越來(lái)越集成化和微型化。但是，縮小電極的同時(shí)也減小了電極與生物體的接觸面積而造成電極阻抗的增加、電容降低等性能問題，這些都影響到了電極的安全刺激效率。目前對(duì)微陣列電極和表面陣列電極的研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但是還面臨如下的一些挑戰(zhàn)：
(1)電極的電化學(xué)穩(wěn)定性、導(dǎo)通率和刺激觸點(diǎn)密度都影響假體在體內(nèi)的穩(wěn)定性和有效性，所以尋求一種對(duì)人體無(wú)害，性能穩(wěn)定且有較強(qiáng)電荷注入能力的材料是今后研究工作的重點(diǎn)。
(2)在保證電極的穩(wěn)定性和刺激效率的前提下，電極的高阻抗和在體內(nèi)長(zhǎng)期存在的問題仍有待解決。
(3)電刺激的波形、波寬、幅值、頻率等都會(huì)影響刺激效率，雖然進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)去尋求最優(yōu)的刺激效果，但關(guān)鍵的工藝和合適的參數(shù)仍然需要深入探究。
