發(fā)布時(shí)間：所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在生命的進(jìn)程中，隨著機(jī)體的不斷老化而出現(xiàn)的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程，是細(xì)胞受到某種或多種特定的生理信號刺激后引起的一種常見的基本細(xì)胞應(yīng)答程序[1-3]，這些信號刺激包括端粒酶縮短、絲裂原及增殖相關(guān)信號的活化、基因組損傷以
細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在生命的進(jìn)程中，隨著機(jī)體的不斷老化而出現(xiàn)的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程，是細(xì)胞受到某種或多種特定的生理信號刺激后引起的一種常見的基本細(xì)胞應(yīng)答程序[1-3]，這些信號刺激包括端粒酶縮短、絲裂原及增殖相關(guān)信號的活化、基因組損傷以及腫瘤抑制信號的激活等[4-5]。細(xì)胞發(fā)生衰老的同時(shí)還伴隨著分子、細(xì)胞、組織和器官損傷的不斷累積，最終導(dǎo)致機(jī)體整體功能減退，從而更易受疾病侵害甚至死亡。
細(xì)胞衰老的特征性改變包括細(xì)胞體積增大、外形變扁平、細(xì)胞增殖能力減弱、永久性的生長停滯、細(xì)胞周期停滯在 G0 期或 G1 期，即使在正常的生長條件下亦不能進(jìn)行分裂，任何生理信號刺激均不能使其再次增殖，同時(shí)伴隨細(xì)胞內(nèi)溶酶體活性升高，但細(xì)胞仍然能維持其自身的生長代謝[6-7]。細(xì)胞衰老與機(jī)體炎癥、纖維化、癌癥等多種疾病密切相關(guān)，多種細(xì)胞在衰老后獲得對一些特定的凋亡信號的抵制能力，其具體作用機(jī)制目前尚未完全闡明，可能機(jī)制為細(xì)胞衰老與細(xì)胞凋亡之間存在共同的調(diào)控分子 p53，衰老細(xì)胞的細(xì)胞周期抑制劑如 p21 和 p16 等表達(dá)顯著變化，而這些酶抑制劑又參與 p53 和 pRb 腫瘤抑制通路[8]。此外，細(xì)胞衰老還可抑制細(xì)胞周期蛋白 A 和細(xì)胞周期蛋白 B 等一些促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的基因表達(dá)。目前人們認(rèn)為細(xì)胞衰老可以促進(jìn)機(jī)體受損細(xì)胞的清除，作為一種固有的細(xì)胞保護(hù)性機(jī)制來抵制外界壓力的刺激。促衰老已成為預(yù)防和治療纖維化等多種疾病的有效途徑，并在腫瘤的治療方面具有重要作用[9-10]。因此，研究細(xì)胞衰老的相關(guān)信號通路對疾病的研究具有重要的臨床意義。目前的研究已經(jīng)證實(shí)多種調(diào)節(jié)性蛋白均參與細(xì)胞衰老的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)，其中研究最多的是 p53-p21 和 p16-Rb 兩條經(jīng)典通路，此外，還有一些不依賴于 p53 和 p16 的其他信號通路。
1 p53-p21 相關(guān)信號通路
p53 是一種半衰期很短的腫瘤抑制因子，在細(xì)胞衰老過程中具有重要作用。p21 抑制細(xì)胞生長是通過抑制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶( cyclin-dependent kinase， CDK) ，阻斷 Rb 和 E2F 磷酸化來實(shí)現(xiàn)的[11-12]。p53-p21 主要通過以下兩種機(jī)制參與細(xì)胞衰老的過程。第一， p53 在維持由端粒酶縮短引起的衰老過程中發(fā)揮重要作用，在由細(xì)胞過度增殖引起的細(xì)胞復(fù)制性衰老過程中，ATM 激活可引起 CHK2 磷酸化和 p53-p21 表達(dá)上調(diào)，而當(dāng) ATM 缺乏的情況下，ATR 將替代 ATM 通過 CHK1 誘導(dǎo)的 p53 在 Ser-15 位點(diǎn)的磷酸化來激活 p53，從而激活細(xì)胞衰老進(jìn)程[13]。第二，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的損傷，尤其是 DNA 雙鏈的斷裂與衰老和腫瘤的發(fā)生息息相關(guān)，腫瘤基因突變產(chǎn)生異常增殖信號引起細(xì)胞周期阻滯，與 DNA 損傷及其應(yīng)答通路的激活有關(guān)，通過誘導(dǎo)DNA 過度復(fù)制并激活 DNA 損傷應(yīng)答，引起細(xì)胞衰老，稱為癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞衰老( oncogene-induced senescence， OIS) 。在 OIS 中，癌基因 Ras 可激活衰老通路，這一過程受 p53 的影響，Ras 的表達(dá)可促進(jìn)表達(dá) p53 細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在 G1 期，而不表達(dá) p53 的細(xì)胞則發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化[14-15]。細(xì)胞周期分為分裂間期與分裂期，分裂間期又可分為 G1 期( DNA 合成前期) 、S 期( DNA 合成期) 、 G2 期( DNA 合成后期) ，細(xì)胞分裂前期即 M 期，為細(xì)胞由 1 個(gè)母細(xì)胞分裂成 2 個(gè)子細(xì)胞的過程。癌基因 Ras 激活衰老通路一方面是通過絲裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPK) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞周期在 G1 期停滯[16]。另一方面，癌基因 Ras 還可激活 DNA 損傷應(yīng)答( DDR) ，細(xì)胞中異常表達(dá)的 Ras 可直接或間接引起 DNA 雙鏈斷裂，雙鏈斷裂的 DNA 累積到一定程度即可激活 ATM/ATR-p53 通路，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，引起衰老相關(guān)的細(xì)胞生長停滯[17]。
2 p16-Rb 相關(guān)信號通路
p16 參與細(xì)胞衰老主要與 Rb 信號通路有關(guān)，p16 通過抑制細(xì)胞周期蛋白和 CDK 構(gòu)成的復(fù)合物對 Rb 蛋白的磷酸化作用，從而抑制 Rb 蛋白結(jié)合 E2Fs 轉(zhuǎn)錄因子，抑制 DNA 復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。Rb 信號通路抑制 CDK 的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期在 G1 期停滯，這一轉(zhuǎn)錄過程對于細(xì)胞周期由 G1 期到 S 期的轉(zhuǎn)變至關(guān)重要[18]。此外，p16 的表達(dá)受 Rb 的調(diào)控，Rb 磷酸化會引起 p16 表達(dá)的上調(diào)，而表達(dá)上調(diào)后的 p16 又會抑制 CDK 的活性，進(jìn)而引起去磷酸化的 Rb 增加，增加的去磷酸化的Rb 又可引起 p16 表達(dá)下降，這樣在 Rb 與 p16 之間存在一種負(fù)反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制[19-20]。多項(xiàng)研究還探討了除 Rb 以外是否還有其他機(jī)制調(diào)控 p16 的表達(dá)，結(jié)果顯示，在不表達(dá) Rb 的細(xì)胞中亦能檢測到 p16 表達(dá)增加[21]，說明還有其他調(diào)控機(jī)制存在，但目前尚未完全闡明。
3 SKP2-p27 相關(guān)信號通路
SKP2 可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老，這一過程不依賴于 p53 或 p16 相關(guān)信號通路，SKP2 的表達(dá)降低或失活通常伴隨著 p27 與 FoxO3a 的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞衰老。衰老刺激物視網(wǎng)膜血管瘤抑制因子( von hippel lindau tumor suppressor，VHL) 失活可引起 SKP2 的表達(dá)降低，進(jìn)而增加 p27 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老[22]。第 10 號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因 Pten 蛋白與 SKP2 的共同失活可引起 p27 表達(dá)增加，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老。
4 核因子( NF) -κB 信號通路
轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族 NF-κB 激活后參與氧化應(yīng)激、免疫、炎癥、細(xì)胞增殖、凋亡、衰老等多種病理生理性的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程。研究證實(shí) NF-κB 有一個(gè)由 300 個(gè)氨基酸構(gòu)成的高度保守的 REL 同源結(jié)構(gòu)域，其蛋白家族成員包括 p50、p52、rel、rel-A 以及 rel-B[23]。NF- κB 信號通路在炎性衰老的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)外界各種衰老相關(guān)刺激后，NF-κB 信號通路被激活，活化的 NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并與 DNA 結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)的免疫反應(yīng)。研究證實(shí)，多種老年退行性疾病的發(fā)生均與 NF-κB 調(diào)控的衰老信號通路密切相關(guān)。阿爾茨海默病的發(fā)生是由于沉默信息調(diào)節(jié)因子 2 相關(guān)酶 1( Silent mating type information regulation 2 homolog-1，SIRT1) 抑制 NF-κB 信號通路從而抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對 β-淀粉樣蛋白( Aβ) 毒素的依賴，Aβ 沉積是阿爾茨海默病的典型病理特征[24-25]。
5 雷帕霉素靶蛋白( mTOR) 信號通路
哺乳動物 mTOR 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞內(nèi)重要的壽命調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 mTOR 信號通路調(diào)控細(xì)胞生長增殖，分為 PI3K /Akt / mTOR 傳統(tǒng)信號途徑和 LKB1 /AMPK /mTOR 非傳統(tǒng)信號途徑[26]。研究顯示，通過抑制 mTOR 信號通路，生物體對環(huán)境的抗壓能力增強(qiáng)，可延長生物體壽命，并且 mTOR 信號通路在卡路里限制飲食所致的壽命延長過程中發(fā)揮重要作用。
總之，隨著社會人口老齡化的加劇，衰老相關(guān)性疾病發(fā)病率愈來愈高，給家庭、社會帶來極大的負(fù)擔(dān)，積極探索衰老相關(guān)機(jī)制、探索延緩衰老的措施對于提高老年人的生活質(zhì)量具有重要意義。衰老是由多種因素共同作用的結(jié)果，近年來隨著人們對衰老及衰老相關(guān)機(jī)制的不斷研究，關(guān)于衰老的相關(guān)信號通路也得到了比較深入的研究，對臨床治療衰老相關(guān)性疾病具有重要的意義。
相關(guān)論文推薦：前言———衰老相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展
衰老是指個(gè)體隨著時(shí)間的推移，在生命后期受基因的精確調(diào)控而引起全身器質(zhì)性和功能性衰退的漸進(jìn)過程，發(fā)生在生物體的整體水平、組織細(xì)胞水平及分子水平。關(guān)于衰老及衰老相關(guān)疾病的研究是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)話題。
