發(fā)布時(shí)間：2019-09-19所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：高血脂和高血糖是常見的慢性代謝疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群在發(fā)病早期和加重過程中發(fā)揮重要作用。益生菌是調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的有效手段，通過改善腸道通透性、增強(qiáng)機(jī)體免疫等多種機(jī)制對(duì)高血脂和高血糖起到預(yù)防和緩解作用。對(duì)益生菌的分類、益生菌緩
摘要：高血脂和高血糖是常見的慢性代謝疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群在發(fā)病早期和加重過程中發(fā)揮重要作用。益生菌是調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的有效手段，通過改善腸道通透性、增強(qiáng)機(jī)體免疫等多種機(jī)制對(duì)高血脂和高血糖起到預(yù)防和緩解作用。對(duì)益生菌的分類、益生菌緩解高血脂和高血糖的作用機(jī)制等方面進(jìn)行了綜述，為益生菌相關(guān)研究及應(yīng)用提供參考。
關(guān)鍵詞：益生菌;高血脂;高血糖
0 引言
人們不健康的生活方式導(dǎo)致肥胖、心腦血管疾病等慢性病的患病率在迅猛增長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，非傳染性疾病或慢性病不僅是全世界的首要死因 (每年約占全球死亡人數(shù)的 60%)，同時(shí)也是我國(guó)的主要死因(約占我國(guó)死亡人數(shù)的 82%)，其中心血管病死亡占我國(guó)居民疾病死亡構(gòu)成的 40%以上，居首位，高于腫瘤及其他疾病[1]。慢性病已成為我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展過程中不可回避的嚴(yán)重障礙，是建成小康社會(huì)過程中迫切需要解決的問題。
益生菌被定義為通過攝入足夠的量而對(duì)人體產(chǎn)生有益作用的活的微生物[2]。隨著對(duì)腸道微生物及其功能研究的不斷深入，益生菌對(duì)機(jī)體健康的重要性受到廣泛關(guān)注，其開發(fā)和應(yīng)用也越來越普及，益生菌及其制劑在疾病預(yù)防和重塑腸道健康方面表現(xiàn)出優(yōu)越性[3-4]。當(dāng)前普遍流行的西方飲食習(xí)慣(高脂高糖飲食)常引起腸道菌群的改變，破壞腸道屏障功能，從而引起肥胖、胰島素抵抗、高血脂癥和 II 型糖尿病等，嚴(yán)重危害人們健康 (圖 1)。國(guó)內(nèi)外科學(xué)研究已證實(shí)益生菌在緩解和防治高血脂、高血糖等慢性病方面具有顯著效果，且相較于傳統(tǒng)藥物治療，益生菌對(duì)機(jī)體無副作用，不會(huì)引起并發(fā)癥[5]。作者主要從新的角度對(duì)益生菌進(jìn)行分類，并綜述了益生菌在緩解高血脂和高血糖方面的研究進(jìn)展，針對(duì)其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行討論，以期為益生菌在高血脂和高血糖等慢性病的防治方面提供新的思路，為益生菌及其制劑的應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)，從而有助于全民健康管理和疾病預(yù)防。
1 益生菌及其分類
益生菌包含的菌屬眾多，分類方式不盡相同。作者從傳統(tǒng)益生乳酸菌、非乳酸益生菌和下一代益生菌等 3 個(gè)方面對(duì)益生菌進(jìn)行分類。
1.1 傳統(tǒng)益生乳酸菌
乳酸菌是發(fā)酵糖類，主要產(chǎn)物為乳酸的一類無芽孢、革蘭氏染色陽性細(xì)菌的總稱。《伯杰氏古菌與細(xì)菌系統(tǒng)學(xué)手冊(cè)》(2015 年) 中將乳酸菌相關(guān)菌屬劃分為厚壁菌門(乳桿菌屬、明串珠菌屬、片球菌屬、乳球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、類乳桿菌屬等)、放線菌門(雙歧桿菌屬、氣斯氏菌屬、異斯氏菌屬等)和梭桿菌門(纖毛菌屬、賽巴德羅氏菌屬)三大類。其中乳桿菌和雙歧桿菌是乳酸菌的重要菌屬，被廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外相關(guān)產(chǎn)品中，常見的菌株有：嗜酸乳桿菌(L. acidophilus)、鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)、干酪 乳桿 菌(L.casei)、德 氏乳 桿菌(L.delbrueckii)、植物乳桿菌(L.plantarum)、羅 伊氏乳桿菌(L.reuteri)、副干酪乳桿菌(L.paracasei)、兩歧雙歧桿菌 (B.bifidum)、動(dòng)物雙歧桿菌(B.ani- malis)、長(zhǎng)雙歧桿菌(B.longum)、嬰兒雙歧桿菌(B. infantis)和青春雙歧桿菌(B.adolescentis)等[2]。
傳統(tǒng)益生乳酸菌廣泛存在于發(fā)酵食品、土壤、體表和腸道等自然環(huán)境與宿主體內(nèi)，作為腸道共生菌群起著調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的有益作用，同時(shí)其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也發(fā)揮著抑菌、調(diào)節(jié)免疫等重要益生功能[6]。衛(wèi)生部在 2010 年印發(fā)了初版可食用菌種名單，截止到 2016 年 12 月已有 10 個(gè)菌屬被列入可食用菌種名單，其中絕大多數(shù)為乳酸菌(表 1)。
1.2 非乳酸菌
益生菌基于自古以來的食用傳統(tǒng)或長(zhǎng)期的功能安全評(píng)價(jià)，一批非乳酸菌的微生物也被認(rèn)為對(duì)宿主具有益生作用。目前被廣泛認(rèn)可的有布拉迪酵母、凝結(jié)芽孢桿菌、丁酸梭菌和大腸桿菌 Nissle1917 等。
布拉迪酵母是酵母屬、釀酒酵母亞種下的一個(gè)菌株，是目前益生菌中受到普遍認(rèn)可的唯一酵母菌，由法國(guó)科學(xué)家 Henri Boulard 于 1923 年分離，具有拮抗生物毒素、拮抗致病菌、改善腸道、緩解炎癥、提高免疫等生理功能，隨后被應(yīng)用于治療人類腹瀉和改善單胃動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)和健康的飼料添加劑中[7]。凝結(jié)芽孢桿菌是厚壁菌門、桿菌綱、芽孢桿菌目、芽孢桿菌科、芽孢桿菌屬的菌株，兼性厭氧，可進(jìn) 行乳 酸 發(fā) 酵 ， 在 100 ℃下 10 min 存 活 率 超 過 90%，1985 年開始產(chǎn)業(yè)化并廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域， 2016 年 被衛(wèi) 生 部 列 入 《可 用 于 食 品 的 益 生 菌 名單》，用于治療因腸道菌群失調(diào)引起的急慢性腹瀉、慢性便秘、腹脹和消化不良等[8]。丁酸梭菌(酪酸菌)是厚壁菌門、梭菌屬的革蘭氏陽性菌株，產(chǎn)內(nèi)生孢子和丁酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)，1990 年起在日本、韓國(guó)等國(guó)家實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，2014 年被歐盟批準(zhǔn)為新食品原料，用于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、緩解便秘腹瀉、增強(qiáng)免疫和預(yù)防腫瘤[9]。大腸桿菌 Nissle 1917 是 1917 年一戰(zhàn)時(shí)期志賀菌痢大爆發(fā)時(shí)從未出現(xiàn)腹瀉的士兵糞便中分離得到的，血清型分析表明，該菌除與尿道感染存在潛在關(guān)系外，基本為非致病菌，目前已得到普遍研究并成為應(yīng)用廣泛的益生菌，用于緩解潰瘍性結(jié)腸炎、急慢性腸炎、傳染性腹瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群和調(diào)節(jié)免疫等[10]。
非乳酸益生菌主要著眼于特殊的宿主或環(huán)境進(jìn)行選育，目前功能主要集中于腸道，但發(fā)展空間廣闊。如從傳統(tǒng)發(fā)酵食品納豆中分離出的納豆芽孢桿菌，屬于枯草芽孢桿菌納豆菌亞種，是一種革蘭氏陽性菌，好氧，產(chǎn)芽孢，研究表明該菌產(chǎn)納豆激酶和維生素 K2，具有增強(qiáng)免疫、溶解血栓、調(diào)節(jié)血糖血脂的重要生理功能，是一種優(yōu)良的非乳酸益生菌[11]。
1.3 下一代益生菌(NGP)
隨著微生物培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，一些來自體內(nèi)的腸道關(guān)鍵功能微生物受到人們的關(guān)注。2017 年，O'Toole 等[12]正式提出了下一代益生菌(Next-generation probiotics，NGP)的概念，認(rèn)為 NGP 應(yīng)包括各類尚未得到應(yīng)用的腸道非典型益生菌，以及基因改良微生物(GMMs)，最終可能會(huì)并入益生菌名單或轉(zhuǎn)變?yōu)樯锼幬�。目前研究發(fā)現(xiàn)的潛在下一代益生菌主要有艾克曼菌(AKK 菌)和擬桿菌屬[13-15]，如與代謝和腸道疾病相關(guān)的 Akkermansia municiphila、與癌癥相關(guān)的 Bacteroides xylanisolvens DSM23694、與腸炎相關(guān)的 Bacteroides ovatus V975 和 與 心 臟 病 相 關(guān) 的 Bacteroides dorei D8 等。下一代益生菌的開發(fā)需克服一系列技術(shù)難點(diǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格的功能及安全評(píng)價(jià)，其中還包含了很多不被大眾熟知的微生物，有些甚至被普遍認(rèn)為是致病菌屬，需打破消費(fèi)者的固有認(rèn)知，同時(shí)還需完善行業(yè)規(guī)范，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
2 益生菌緩解高血脂的作用與機(jī)制
血脂是血漿中的中性脂肪 (膽固醇和甘油三酯)和類脂(磷脂、糖脂、固醇和類固醇)的總稱。高血脂是引發(fā)心腦血管疾病的主要因素，降低血清中的血脂水平能夠顯著降低心血管病的死亡率。降 血 脂 作 用 是 益 生 菌 功 能 性 研 究 的 一 個(gè) 重 要 方向，特定的益生菌及其制品能顯著降低血清的血脂水平，促進(jìn)腸道微生態(tài)系統(tǒng)健康發(fā)展 [16]。大量的研究證明，攝入益生菌及其相關(guān)制品與降血脂功效存在正相關(guān)性，如 Damodharan 等[17]從發(fā)酵食品中分離得到的戊糖片球菌 KID7 菌株，體外檢測(cè)其具有膽鹽水解酶活性和降膽固醇能力，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該菌株灌胃組小鼠的血清總膽固醇水平降低 19.8%，低密度脂蛋白膽固醇水平降低 35.5%。陳大衛(wèi)等[18]采用發(fā)酵乳桿菌對(duì)高血脂癥大鼠進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)大鼠的血清甘油三酯水平、膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平均得到有效降低，表明發(fā)酵乳桿菌具有良好的輔助降血脂功能。植物乳桿菌 NCU116 也被報(bào)道可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂代謝，增強(qiáng)低密度脂蛋白受體(Ldlr)和膽固醇相關(guān) CYP7A1 基因的表達(dá)，降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清膽固醇含量[19]。此外，人體實(shí)驗(yàn)表明，含嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌制品能顯著降低高膽固醇患者血清中的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇含量[20]。當(dāng)前用于降血脂研究的菌種主要包括乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和其他菌種三大類。曾被研究或使用過的具有降膽固 醇 作 用 的 乳 桿 菌 包 括 發(fā) 酵 乳 桿 菌 (L. fermen- tum)、羅 伊 氏 乳 桿 菌(L. reuteri)、干 酪 乳 桿 菌(L. casei)、德 氏 乳 桿 菌(L. delbrueckii)、嗜 酸 乳 桿 菌(L. acidophilus)、格氏乳桿菌(L. gasseri)和淀粉乳桿菌(L. amylovorus)等，其中研究最多的是嗜酸乳桿菌[21]。
益生菌降血脂有多種作用機(jī)制，目前認(rèn)為主要有以下 4 種。
(1) 益生菌通過菌體細(xì)胞將血液中膽固醇吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行利用或吸附于細(xì)胞膜上排出體外，從而降低膽固醇含量[22]。研究顯示益生菌生長(zhǎng)期細(xì)胞、非生長(zhǎng)期細(xì)胞甚至死亡細(xì)胞都具有吸收膽固醇的能力，減少腸道對(duì)膽固醇的吸收利用，從而降低血清膽固醇水平。此外，益生菌對(duì)膽固醇的吸附作用還能抑制腸道膽固醇微粒的形成，進(jìn)而減少腸道黏膜對(duì)脂肪酸的吸收[23]。
(2) 益生菌通過調(diào)控膽固醇相關(guān)基因的表達(dá)水平，抑制腸道對(duì)膽固醇和脂肪的吸收，降低血脂水平。嗜酸乳桿菌 ATCC4356 可通過調(diào)控 PPARα 和 LXRα 基因的表達(dá)來抑制腸道膽固醇的吸收而有效緩解模型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化[24]。嗜酸乳桿菌 NS1 則能增加肝臟 Srebp2 和 Ldlr 基因的表達(dá)，抑制脂肪吸收，降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，改善高血脂癥和肝臟脂代謝[25]。
(3) 益生菌通過胞內(nèi)分泌產(chǎn)生的膽鹽水解酶等物質(zhì)降低膽固醇水平。膽固醇微粒的形成需要結(jié)合膽鹽的參與，益生菌生成的膽鹽水解酶可將結(jié)合膽鹽水解為游離膽酸，膽酸不被機(jī)體吸收，從而排出體外，血清膽固醇水平得以降低[26]。同時(shí)，膽鹽水解酶是脂代謝、膽固醇代謝和免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過對(duì)膽酸水平的調(diào)節(jié)進(jìn)一步調(diào)控膽固醇水平。
(4) 益生菌通過分泌產(chǎn)生的膽固醇酯酰輔酶 A 抑制劑等生物抑制劑抑制膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶(如脂酰輔酶 A)或抑制前體物質(zhì)形成，從而影響血清膽固醇含量。采用含有嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的乳制品飼喂高果糖膳食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，2 個(gè)月后大鼠肝臟中的果糖積累明顯減少，總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平和極低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，高血脂和高血糖現(xiàn)象都得到了有效緩解，分析其作用機(jī)制可能是益生菌抑制了脂代謝和膽固醇代謝過程中相關(guān)生物物質(zhì)含量的升高，降低了還原性谷胱甘肽的含量，從而對(duì)血清膽固醇水平進(jìn)行了調(diào)控[27]。
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3 益生菌緩解高血糖的作用與機(jī)制
作為肥胖后期的一種常見并發(fā)癥，II 型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)是胰島素分泌相對(duì)不足引起的以血糖升高為特征的代謝病，常伴有高血壓、血脂異常、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡[6]。目前許多益生菌特別是乳桿菌已在實(shí)驗(yàn)或臨床階段應(yīng)用于糖尿病的防治。研究顯示，每天攝入適量的鼠李糖乳桿菌 GG、乳酸桿菌 Bb-12 和加氏乳桿菌 BNR17，可有效改善機(jī)體葡萄糖耐量，降低血糖水平[28-29]。對(duì)羅伊氏乳桿菌 GMNL- 263 [30]和植 物 乳 桿 菌 TN627 [31]的動(dòng) 物 實(shí) 驗(yàn) 研 究 表明，連續(xù) 4 周每天攝入 109 CFU 益生菌能顯著降低血糖水平，降低胰島素抵抗和減少脂肪肝形成。植物乳桿菌 NCU116 具有一定的降血糖效果，同時(shí)對(duì)短鏈脂肪酸水平具有升高作用[32]。嗜酸乳桿菌 ATTC5220 和 La5 降低了小鼠空腹血糖，對(duì) II 型糖尿病小鼠胰島的結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用[33-34]。發(fā)酵乳桿菌 NCIMB5221[35]可降低大鼠空腹血糖水平和胰島素抵抗。而干酪乳桿菌 Zhang 則表現(xiàn)出對(duì)糖尿病顯著的預(yù)防作用，而治療作用并不顯著[36]。這些結(jié)果驗(yàn)證了益生菌對(duì)機(jī)體有效的血糖調(diào)控作用，有助于進(jìn)一步解析益生菌緩解高血糖的作用機(jī)制。
