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摘 要： 摘要：高血脂和高血糖是常見的慢性代謝疾病，發病機制復雜，腸道菌群在發病早期和加重過程中發揮重要作用。益生菌是調節腸道菌群平衡的有效手段，通過改善腸道通透性、增強機體免疫等多種機制對高血脂和高血糖起到預防和緩解作用。對益生菌的分類、益生菌緩
摘要：高血脂和高血糖是常見的慢性代謝疾病，發病機制復雜，腸道菌群在發病早期和加重過程中發揮重要作用。益生菌是調節腸道菌群平衡的有效手段，通過改善腸道通透性、增強機體免疫等多種機制對高血脂和高血糖起到預防和緩解作用。對益生菌的分類、益生菌緩解高血脂和高血糖的作用機制等方面進行了綜述，為益生菌相關研究及應用提供參考。
關鍵詞：益生菌;高血脂;高血糖
0 引言
人們不健康的生活方式導致肥胖、心腦血管疾病等慢性病的患病率在迅猛增長。據報道，非傳染性疾病或慢性病不僅是全世界的首要死因 (每年約占全球死亡人數的 60%)，同時也是我國的主要死因(約占我國死亡人數的 82%)，其中心血管病死亡占我國居民疾病死亡構成的 40%以上，居首位，高于腫瘤及其他疾病[1]。慢性病已成為我國社會和經濟發展過程中不可回避的嚴重障礙，是建成小康社會過程中迫切需要解決的問題。
益生菌被定義為通過攝入足夠的量而對人體產生有益作用的活的微生物[2]。隨著對腸道微生物及其功能研究的不斷深入，益生菌對機體健康的重要性受到廣泛關注，其開發和應用也越來越普及，益生菌及其制劑在疾病預防和重塑腸道健康方面表現出優越性[3-4]。當前普遍流行的西方飲食習慣(高脂高糖飲食)常引起腸道菌群的改變，破壞腸道屏障功能，從而引起肥胖、胰島素抵抗、高血脂癥和 II 型糖尿病等，嚴重危害人們健康 (圖 1)。國內外科學研究已證實益生菌在緩解和防治高血脂、高血糖等慢性病方面具有顯著效果，且相較于傳統藥物治療，益生菌對機體無副作用，不會引起并發癥[5]。作者主要從新的角度對益生菌進行分類，并綜述了益生菌在緩解高血脂和高血糖方面的研究進展，針對其相關作用機制進行討論，以期為益生菌在高血脂和高血糖等慢性病的防治方面提供新的思路，為益生菌及其制劑的應用提供一定的理論基礎，從而有助于全民健康管理和疾病預防。
1 益生菌及其分類
益生菌包含的菌屬眾多，分類方式不盡相同。作者從傳統益生乳酸菌、非乳酸益生菌和下一代益生菌等 3 個方面對益生菌進行分類。
1.1 傳統益生乳酸菌
乳酸菌是發酵糖類，主要產物為乳酸的一類無芽孢、革蘭氏染色陽性細菌的總稱。《伯杰氏古菌與細菌系統學手冊》(2015 年) 中將乳酸菌相關菌屬劃分為厚壁菌門(乳桿菌屬、明串珠菌屬、片球菌屬、乳球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、類乳桿菌屬等)、放線菌門(雙歧桿菌屬、氣斯氏菌屬、異斯氏菌屬等)和梭桿菌門(纖毛菌屬、賽巴德羅氏菌屬)三大類。其中乳桿菌和雙歧桿菌是乳酸菌的重要菌屬，被廣泛應用于國內外相關產品中，常見的菌株有：嗜酸乳桿菌(L. acidophilus)、鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)、干酪 乳桿 菌(L.casei)、德 氏乳 桿菌(L.delbrueckii)、植物乳桿菌(L.plantarum)、羅 伊氏乳桿菌(L.reuteri)、副干酪乳桿菌(L.paracasei)、兩歧雙歧桿菌 (B.bifidum)、動物雙歧桿菌(B.ani- malis)、長雙歧桿菌(B.longum)、嬰兒雙歧桿菌(B. infantis)和青春雙歧桿菌(B.adolescentis)等[2]。
傳統益生乳酸菌廣泛存在于發酵食品、土壤、體表和腸道等自然環境與宿主體內，作為腸道共生菌群起著調節腸道微生態的有益作用，同時其產生的代謝產物也發揮著抑菌、調節免疫等重要益生功能[6]。衛生部在 2010 年印發了初版可食用菌種名單，截止到 2016 年 12 月已有 10 個菌屬被列入可食用菌種名單，其中絕大多數為乳酸菌(表 1)。
1.2 非乳酸菌
益生菌基于自古以來的食用傳統或長期的功能安全評價，一批非乳酸菌的微生物也被認為對宿主具有益生作用。目前被廣泛認可的有布拉迪酵母、凝結芽孢桿菌、丁酸梭菌和大腸桿菌 Nissle1917 等。
布拉迪酵母是酵母屬、釀酒酵母亞種下的一個菌株，是目前益生菌中受到普遍認可的唯一酵母菌，由法國科學家 Henri Boulard 于 1923 年分離，具有拮抗生物毒素、拮抗致病菌、改善腸道、緩解炎癥、提高免疫等生理功能，隨后被應用于治療人類腹瀉和改善單胃動物營養和健康的飼料添加劑中[7]。凝結芽孢桿菌是厚壁菌門、桿菌綱、芽孢桿菌目、芽孢桿菌科、芽孢桿菌屬的菌株，兼性厭氧，可進 行乳 酸 發 酵 ， 在 100 ℃下 10 min 存 活 率 超 過 90%，1985 年開始產業化并廣泛應用于醫藥領域， 2016 年 被衛 生 部 列 入 《可 用 于 食 品 的 益 生 菌 名單》，用于治療因腸道菌群失調引起的急慢性腹瀉、慢性便秘、腹脹和消化不良等[8]。丁酸梭菌(酪酸菌)是厚壁菌門、梭菌屬的革蘭氏陽性菌株，產內生孢子和丁酸，廣泛存在于人和哺乳動物腸道內，1990 年起在日本、韓國等國家實現大規模產業化應用，2014 年被歐盟批準為新食品原料，用于調節腸道菌群平衡、緩解便秘腹瀉、增強免疫和預防腫瘤[9]。大腸桿菌 Nissle 1917 是 1917 年一戰時期志賀菌痢大爆發時從未出現腹瀉的士兵糞便中分離得到的，血清型分析表明，該菌除與尿道感染存在潛在關系外，基本為非致病菌，目前已得到普遍研究并成為應用廣泛的益生菌，用于緩解潰瘍性結腸炎、急慢性腸炎、傳染性腹瀉、調節腸道菌群和調節免疫等[10]。
非乳酸益生菌主要著眼于特殊的宿主或環境進行選育，目前功能主要集中于腸道，但發展空間廣闊。如從傳統發酵食品納豆中分離出的納豆芽孢桿菌，屬于枯草芽孢桿菌納豆菌亞種，是一種革蘭氏陽性菌，好氧，產芽孢，研究表明該菌產納豆激酶和維生素 K2，具有增強免疫、溶解血栓、調節血糖血脂的重要生理功能，是一種優良的非乳酸益生菌[11]。
1.3 下一代益生菌(NGP)
隨著微生物培養技術的進步和測序技術的發展，一些來自體內的腸道關鍵功能微生物受到人們的關注。2017 年，O'Toole 等[12]正式提出了下一代益生菌(Next-generation probiotics，NGP)的概念，認為 NGP 應包括各類尚未得到應用的腸道非典型益生菌，以及基因改良微生物(GMMs)，最終可能會并入益生菌名單或轉變為生物藥物。目前研究發現的潛在下一代益生菌主要有艾克曼菌(AKK 菌)和擬桿菌屬[13-15]，如與代謝和腸道疾病相關的 Akkermansia municiphila、與癌癥相關的 Bacteroides xylanisolvens DSM23694、與腸炎相關的 Bacteroides ovatus V975 和 與 心 臟 病 相 關 的 Bacteroides dorei D8 等。下一代益生菌的開發需克服一系列技術難點，經過嚴格的功能及安全評價，其中還包含了很多不被大眾熟知的微生物，有些甚至被普遍認為是致病菌屬，需打破消費者的固有認知，同時還需完善行業規范，面臨著巨大的挑戰。
2 益生菌緩解高血脂的作用與機制
血脂是血漿中的中性脂肪 (膽固醇和甘油三酯)和類脂(磷脂、糖脂、固醇和類固醇)的總稱。高血脂是引發心腦血管疾病的主要因素，降低血清中的血脂水平能夠顯著降低心血管病的死亡率。降 血 脂 作 用 是 益 生 菌 功 能 性 研 究 的 一 個 重 要 方向，特定的益生菌及其制品能顯著降低血清的血脂水平，促進腸道微生態系統健康發展 [16]。大量的研究證明，攝入益生菌及其相關制品與降血脂功效存在正相關性，如 Damodharan 等[17]從發酵食品中分離得到的戊糖片球菌 KID7 菌株，體外檢測其具有膽鹽水解酶活性和降膽固醇能力，體內動物實驗證實該菌株灌胃組小鼠的血清總膽固醇水平降低 19.8%，低密度脂蛋白膽固醇水平降低 35.5%。陳大衛等[18]采用發酵乳桿菌對高血脂癥大鼠進行干預實驗研究，發現大鼠的血清甘油三酯水平、膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平均得到有效降低，表明發酵乳桿菌具有良好的輔助降血脂功能。植物乳桿菌 NCU116 也被報道可有效調節體內脂代謝，增強低密度脂蛋白受體(Ldlr)和膽固醇相關 CYP7A1 基因的表達，降低高脂飲食誘導的肥胖小鼠血清膽固醇含量[19]。此外，人體實驗表明，含嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌制品能顯著降低高膽固醇患者血清中的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇含量[20]。當前用于降血脂研究的菌種主要包括乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和其他菌種三大類。曾被研究或使用過的具有降膽固 醇 作 用 的 乳 桿 菌 包 括 發 酵 乳 桿 菌 (L. fermen- tum)、羅 伊 氏 乳 桿 菌(L. reuteri)、干 酪 乳 桿 菌(L. casei)、德 氏 乳 桿 菌(L. delbrueckii)、嗜 酸 乳 桿 菌(L. acidophilus)、格氏乳桿菌(L. gasseri)和淀粉乳桿菌(L. amylovorus)等，其中研究最多的是嗜酸乳桿菌[21]。
益生菌降血脂有多種作用機制，目前認為主要有以下 4 種。
(1) 益生菌通過菌體細胞將血液中膽固醇吸收進入細胞內進行利用或吸附于細胞膜上排出體外，從而降低膽固醇含量[22]。研究顯示益生菌生長期細胞、非生長期細胞甚至死亡細胞都具有吸收膽固醇的能力，減少腸道對膽固醇的吸收利用，從而降低血清膽固醇水平。此外，益生菌對膽固醇的吸附作用還能抑制腸道膽固醇微粒的形成，進而減少腸道黏膜對脂肪酸的吸收[23]。
(2) 益生菌通過調控膽固醇相關基因的表達水平，抑制腸道對膽固醇和脂肪的吸收，降低血脂水平。嗜酸乳桿菌 ATCC4356 可通過調控 PPARα 和 LXRα 基因的表達來抑制腸道膽固醇的吸收而有效緩解模型小鼠的動脈粥樣硬化[24]。嗜酸乳桿菌 NS1 則能增加肝臟 Srebp2 和 Ldlr 基因的表達，抑制脂肪吸收，降低高脂飲食誘導的肥胖小鼠血清總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，改善高血脂癥和肝臟脂代謝[25]。
(3) 益生菌通過胞內分泌產生的膽鹽水解酶等物質降低膽固醇水平。膽固醇微粒的形成需要結合膽鹽的參與，益生菌生成的膽鹽水解酶可將結合膽鹽水解為游離膽酸，膽酸不被機體吸收，從而排出體外，血清膽固醇水平得以降低[26]。同時，膽鹽水解酶是脂代謝、膽固醇代謝和免疫穩態相關通路的關鍵調控因子，通過對膽酸水平的調節進一步調控膽固醇水平。
(4) 益生菌通過分泌產生的膽固醇酯酰輔酶 A 抑制劑等生物抑制劑抑制膽固醇生物合成途徑中的關鍵酶(如脂酰輔酶 A)或抑制前體物質形成，從而影響血清膽固醇含量。采用含有嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的乳制品飼喂高果糖膳食誘導的糖尿病大鼠，2 個月后大鼠肝臟中的果糖積累明顯減少，總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平和極低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，高血脂和高血糖現象都得到了有效緩解，分析其作用機制可能是益生菌抑制了脂代謝和膽固醇代謝過程中相關生物物質含量的升高，降低了還原性谷胱甘肽的含量，從而對血清膽固醇水平進行了調控[27]。
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3 益生菌緩解高血糖的作用與機制
作為肥胖后期的一種常見并發癥，II 型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)是胰島素分泌相對不足引起的以血糖升高為特征的代謝病，常伴有高血壓、血脂異常、冠心病、動脈粥樣硬化等并發癥，甚至導致死亡[6]。目前許多益生菌特別是乳桿菌已在實驗或臨床階段應用于糖尿病的防治。研究顯示，每天攝入適量的鼠李糖乳桿菌 GG、乳酸桿菌 Bb-12 和加氏乳桿菌 BNR17，可有效改善機體葡萄糖耐量，降低血糖水平[28-29]。對羅伊氏乳桿菌 GMNL- 263 [30]和植 物 乳 桿 菌 TN627 [31]的動 物 實 驗 研 究 表明，連續 4 周每天攝入 109 CFU 益生菌能顯著降低血糖水平，降低胰島素抵抗和減少脂肪肝形成。植物乳桿菌 NCU116 具有一定的降血糖效果，同時對短鏈脂肪酸水平具有升高作用[32]。嗜酸乳桿菌 ATTC5220 和 La5 降低了小鼠空腹血糖，對 II 型糖尿病小鼠胰島的結構和功能起到保護作用[33-34]。發酵乳桿菌 NCIMB5221[35]可降低大鼠空腹血糖水平和胰島素抵抗。而干酪乳桿菌 Zhang 則表現出對糖尿病顯著的預防作用，而治療作用并不顯著[36]。這些結果驗證了益生菌對機體有效的血糖調控作用，有助于進一步解析益生菌緩解高血糖的作用機制。
