發布時間：所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 鈣拮抗劑具有抑制Ca2+內流的作用，改變心肌，平滑肌的興奮---收縮偶聯過程，松弛血管平滑肌，減輕后負荷，降低血壓。自七十年代鈣拮抗劑作為血管擴張藥物應用以來，被廣泛應用于高血壓和冠心病治療。臨床應用鈣拮抗劑一般治療量，患者常能耐受。其常見不良反
鈣拮抗劑具有抑制Ca2+內流的作用，改變心肌，平滑肌的興奮---收縮偶聯過程，松弛血管平滑肌，減輕后負荷，降低血壓。自七十年代鈣拮抗劑作為血管擴張藥物應用以來，被廣泛應用于高血壓和冠心病治療。臨床應用鈣拮抗劑一般治療量，患者常能耐受。其常見不良反應有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。以常用四種鈣拮抗劑為例，其不良反應發生情況如下表： 維拉帕米硫氮卓酮硝苯啶非洛地平踝部水腫+ ++ ++ ++ + +便秘+ + + ++00頭暈+ ++ ++或+ ++面部潮紅+ +++ + ++頭痛+++ ++ +心悸或心動過速00+ ++皮疹++00
1. 外周水腫：見于各類鈣拮抗劑，以二氫吡啶類發生率最高。常見于踝部，但亦可發生于手部。常靜坐工作的病人容易發生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴張血管作用有關。血管擴張致使組織毛細血管壓力增高，從而加速血管內液體濾出、組織間液增加，導致外周水腫。
2. 便秘：常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發生程度與所用劑量成正相關，劑量越大，發生程度亦重。在連續長期使用過程可逐漸減輕。
3. 頭痛與面部紅腫：亦與血管擴張有關，一般均可耐受。在長期用藥過程中，經血管自動調節機制，可逐漸消失。
4. 心動過速或心悸：常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴張所致的反射性心博加速的臨床表現。臨床應用較大劑量時易于發生。與b受體阻滯劑合用能控制該類不良反應。另外，大量應用鈣拮抗劑，尤其經靜脈途徑給藥時，其固有的負性頻率作用，負性傳導作用及負性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導延緩。血管外周阻力的過度降低還可導致低血壓反應。
近年在臨床使用過程中還發現，某些鈣拮抗劑如維拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地爾硫卓Diltazem短期或長期治療可能使血液動力學及臨床預后惡化。鑒于此，本文將鈣拮抗劑在心血管疾病中的不良反應做一概述，以期引起臨床使用中的注意。
1.治療心力衰竭
鈣拮抗劑能擴張全身阻力血管，減輕后負荷，阻滯Ca2+內流入心肌細胞，減少細胞內鈣負荷過重，保護已處于缺血狀態的心肌。從該理論出發，鈣拮抗劑在心力衰竭中治療應是安全有效的。但Elkayam[1]等做隨機、雙盲、交叉的前瞻性研究，比較單用硝苯吡啶或與二硝酸異山梨醇酯(ISDN)合用或單用ISDN治療慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，結果提示用ISDN治療相對穩定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明顯加重，38%病例需增加利尿劑量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg對左心功能不全的血液動力學效應，結果有55.2% (16人)血液動力學惡化，左右心室每博指數下降，平均右心房壓升高，1年生存率僅為23%，而心衰未惡化的13人1年生存率為67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。
不僅硝苯吡啶有此類報道，據Diltazem多中心的梗死后試驗的亞群分析[3]顯示，在心室射血分數〈0.40病人中，297例病人21%出現晚期充血性心力衰竭，安慰劑組326例僅12%(P<0.01)。研究結果提示地爾硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其惡化的危險率與心室射血分數密切相關。另據MDPIT[4]試驗，對心臟X影像顯示有肺淤血的亞組病人進行分析，結果發現地爾硫卓治療病人心衰有加重趨勢，心臟病死率明顯增加。
鈣拮抗劑加重充血性心力衰竭的作用機制是什么?目前認為[5]主要是由于鈣拮抗劑的負性肌力作用。其長期使用抑制心肌，使本已降低的心臟收縮功能進一步下降，血液動力學惡化。另外鈣拮抗劑可增加血漿去甲腎上腺素和腎素的活性，激活內源性神經激素系統，尤其是腎素¾血管緊張素系統，引起血管緊張素II水平升高，產生縮血管反應和水鈉潴留。這亦是造成心衰加重的重要因素。確切機制目前有待于進一步研究。
臨床研究已表明第一代短效鈣拮抗劑在心衰病人中應用常引起心衰加重，預后不佳，建議臨床治療充血性心力衰竭病人時應慎用該類藥物。
2.治療心絞痛
鈣拮抗劑能抑制心肌興奮時Ca2+內流，降低心肌收縮力，提高心肌對缺血的耐受性，并擴張血管，增加冠脈血流量，降低動脈血壓，減輕心臟后負荷，廣泛用于抗心絞痛。但近年有研究表明，鈣拮抗劑引起的冠脈擴張只對明顯由冠脈痙攣所致心絞痛(如變異型心絞痛，非心率相關的隱匿性心絞痛以及過度通氣和部份寒冷誘發的心絞痛)特別有效，若用于其他類型心絞痛治療則無效甚至有害。
Egstrup[6]報道硝苯吡啶雖能增加正常心肌灌注區血供，但不能改變甚至減少冠脈側支循環供給區血流，具潛在的促局部供血作用，在穩定型心絞痛病人中，凡冠狀側支循環血流較好的病人，此作用明顯，常使心絞痛癥狀加重。
Muller[7]在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不穩定型心絞痛方面比長效硝酸酯及普萘洛爾療效差。根據Hobland Interuiversity Nifedipine/Metoprolol Trial(HINT)研究，用硝苯吡啶或美托洛爾及合用兩藥或用安慰劑對不穩定型心絞痛進行心肌缺血試驗，結果表明硝苯吡啶只對已接受b阻滯劑治療的不穩定型心絞痛患者有效，對于未給b阻滯劑治療患者，硝苯吡啶與美托洛爾聯合用藥不比美托洛爾單獨治療好。可見，b阻滯劑是治療不穩定型心絞痛的首選方案。但對于不能耐受b阻滯劑患者(尤其是合并呼吸道哮喘患者)可選擇使用鈣拮抗劑。另外在b阻滯劑基礎上聯合運用鈣拮抗劑可減少副作用發生，對單獨使用b阻滯劑無效患者加用硝苯吡啶可能改善癥狀。目前在已使用b阻滯劑基礎上聯合使用鈣拮抗劑或維拉帕米等非二氫吡啶類鈣拮抗劑用于早期不穩定型心絞痛治療乃為較佳選擇。
3.治療高血壓
鈣拮抗劑通過阻滯Ca2=進入平滑肌細胞,抑制血管平滑肌收縮,降低外周動脈阻力使血壓下降, 適用于各型高血壓.對不能耐受利尿劑及b阻滯劑患者亦有效.
但近年研究對鈣拮抗劑治療高血壓患者安全性提出質疑.Furberge[8]等收集了16個硝苯吡啶用于冠心病的隨機二級預防試驗,擬評價硝苯吡啶對死亡率影響的量效關系,結果表明,短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高(呈劑量依賴性).對于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,總體死亡率危險度分別為1.06 (95%可信限為0.81-1.27), 1.18 (95%可信限為0.93-1.50),及2.83 (95%可信限為1.35-5.93). Pahor[9]等研究結果也很相似.此項研究著重分析各種藥治療高血壓的病人的死亡危險,結果維拉帕米在治療未患充血性心力衰竭病人中, 各種原因引起的死亡率并不比b阻滯劑好,地爾硫卓危險性增高但不顯,硝苯吡啶的危險性則明顯增高.
硝苯吡啶引起死亡率增高的機制尚不完全清楚,可能與鈣阻滯劑交感神經反射性刺激,增加心肌耗氧量,致心律失常;負性變力作用;鈣阻滯劑擴張血管作用使嚴重冠心病患者的冠脈供血分流至較小的冠脈側支循環血管,至使局部心肌缺血;抗血小板聚集,增加手術病人出血危險等有關.
短效硝苯吡啶的此類副作用能否推及其他類型鈣拮抗劑成長效硝苯吡啶,只有大型,前瞻性研究才能證實.目前尚不能下定論.但它告誡臨床醫生,仍應將利尿劑和(或)b阻滯劑患者,有使用鈣拮抗劑\ACEI等其它抗高血壓藥物指征時,應選擇對病人個體最適宜的藥物.
綜上所述,目前已有臨床提示在心血管疾病中使用短效,第一代鈣拮抗劑對心血管疾病患者預后的不良影響.因此建議臨床醫生治療心力衰竭\心絞痛及高血壓患者時,應根據病情的個體差異,選擇適宜藥物,并避免長期使用短效,第一代鈣拮抗劑.
參考文獻：
1.Elkayam U,Amin J et al. A prospective, randomized double-blind,crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation, 1990,82(6):1954
2.Gray S,Francis. Calcium channel blockers and congestive heart failure. Circulation,1991,83(1):36
3.Goldstein RE, Boccuzzi ST,et al.Diltizam increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83(1):52
4.Milton Packer. Calcium channel blockers in chronic heart failure: the risks of physiologically rational therapy. Circulation,1990,82(6):2254
5.Packer M.Pathophysiollgical mechanisms underlying the adverse effect of calcium channel-blocking drugs in patients with chronic heart failure. Circulation,1989,80(6):59
6.Egstrup K, Andersen PE.Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with Metoprolol. Am. J. Cardiol,1993,7:177
7.Muller JE, Tofler GH ,Stone PH, et al.Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation,1989,79(4):733
8.Furberger CD,Psaty BM, et al .Nifedipine Dose-Related increase in mortality in patients with coranary heart disease.Circulation.1995,92(5):1326
9.Pahor M,Grurolnik Jm. Corti MC, et al.Long-term survival and use of antihypertension medications in older persons. J . Am.Geriatric Soc, 1995 Nov.
10。徐叔云等《現代實用臨床藥理學》 北京：華夏出版社1997：563
