發(fā)布時間：2021-09-03所屬分類：科技論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要小干擾RNA(smallinterferingRNA，siRNA)是RNA干擾的引發(fā)物，激發(fā)與之互補的目標mRNA沉默，對基因調(diào)控及疾病治療有重要意義.siRNA作為藥物需要克服血管屏障、實現(xiàn)細胞內(nèi)吞及溶酶體逃逸，同時還需要避免核酸酶作用下發(fā)生降解.因此，設(shè)計合適的納米載體以幫
摘要小干擾RNA(smallinterferingRNA，siRNA)是RNA干擾的引發(fā)物，激發(fā)與之互補的目標mRNA沉默，對基因調(diào)控及疾病治療有重要意義.siRNA作為藥物需要克服血管屏障、實現(xiàn)細胞內(nèi)吞及溶酶體逃逸，同時還需要避免核酸酶作用下發(fā)生降解.因此，設(shè)計合適的納米載體以幫助siRNA成功遞送進細胞并發(fā)揮作用是目前siRNA藥物發(fā)展的重要目標.納米載體的材料種類、尺寸、結(jié)構(gòu)、表面修飾等精確設(shè)計是實現(xiàn)siRNA藥物成功遞送的重要因素.隨著研究的深入和應(yīng)用的發(fā)展，siRNA藥物納米載體的精確控制制備、精準靶向遞送及多功能化取得了較好的成果.本文圍繞siRNA藥物納米載體，對siRNA藥物應(yīng)用及其遞送困難、siRNA藥物納米載體主要設(shè)計策略、目前siRNA藥物上市情況進行介紹，同時對其未來發(fā)展方向進行展望.
關(guān)鍵詞RNA干擾，siRNA藥物，納米載體，納米藥物遞送
小干擾RNA(smallinterferingRNA，siRNA)，也被稱為沉默RNA、短干擾RNA、非編碼RNA.siRNA是生物針對外源侵入基因所表達的雙鏈RNA(doublestrandedRNA，dsRNA)進行切割后生成的具有特定長度和序列的小片段RNA，siRNA的特定長度為21~25bp[1].這些siRNA可以通過RNA干擾作用特異性沉默耐藥相關(guān)基因的表達來改善化療藥物的抗癌效果.RNA干擾于1998年首次在哺乳動物細胞中被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ire等人向秀麗隱桿細蟲(Caenorhabditiselegans，C.elegans)中遞送長片段的dsRNA，結(jié)果顯示dsRNA能有效沉默目標基因表達[2].此后，逐漸發(fā)現(xiàn)RNA干擾是由雙鏈RNA誘導(dǎo)同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象.這種誘導(dǎo)基因沉默的機制是通過阻礙特定基因的翻譯從而抑制特定基因的表達，是真核生物細胞的一種重要防御機制[3].2001年，Elbashir等人將干擾RNA應(yīng)用于人類疾病的治療，用實驗證明了合成的siRNA可以限制一個基因在哺乳動物的不同細胞系中特異性排列的方式[4].2004年，第一個以siRNA為基礎(chǔ)的RNA藥物(治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性)進入I期臨床試驗[5-6].2010年，第一次應(yīng)用于腫瘤患者的有針對性的納米顆粒輸送系統(tǒng)進入I期臨床試驗，siRNA開始系統(tǒng)性地應(yīng)用于實體瘤[7].從此siRNA的研究進入全新的領(lǐng)域，開始了快速發(fā)展的階段.
1RNA干擾
1.1RNA干擾作用機制
RNA干擾是一種RNA分子作用的過程，它通過與目的基因序列的編碼互補，從而誘導(dǎo)降解相對應(yīng)的信使核糖核酸(messengerRNA，mRNA)，阻止mRNA翻譯成蛋白質(zhì)[8-9].RNA干擾通過傳遞小RNA發(fā)揮作用，包括siRNA、微小RNA(microRNA，miRNA)，短發(fā)卡RNA(smallhairpinRNA，shRNA)和內(nèi)切酶底物RNA(dicersiRNA，dsiRNA)等形式[10].其中，shRNA的作用途徑在最上游，若使其發(fā)揮效用，需要細胞核加工;其次是dsiRNA，若使其發(fā)揮效用，需要內(nèi)切酶處理[11].而siRNA和miRNA是目前研究的核心，其作用途徑是直接輸送到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-inducedsilencingcomplex，RISC)，二者不同之處是miRNA并不需要完全與目標序列配對，而siRNA則需要完全與目標序列配對，這種差異就導(dǎo)致miRNA和siRNA發(fā)揮不同的基因沉默效果;同時miRNA抑制翻譯，而siRNA誘導(dǎo)Argonaute-2蛋白降解.哺乳動物細胞中miRNA與siRNA介導(dǎo)的RNAi機制圖1所示[12].(1)哺乳動物初級miRNA轉(zhuǎn)錄本(pri-miRNA)在細胞核中轉(zhuǎn)錄(2)并被微處理器復(fù)合體(Drosha–DGCR8)切割以產(chǎn)生(~30bp)shRNAs，稱為pre-miRNA.(3)輸出蛋白5(Exportin5)結(jié)合并運輸pre-miRNA到細胞質(zhì)，(4)在細胞質(zhì)中它與Exportin5脫離(5)并與Dicer和TARRNA結(jié)合蛋白(TARRNA-bindingprotein，TRBP)結(jié)合.(也有非Dicer介導(dǎo)的途徑.)(6)Dicer切割pre-miRNA的末端環(huán)(7)并誘導(dǎo)形成RISC裝載復(fù)合物(RISC-loadingcomplex，RLC)，與Argonaute(Ago1–Ago4)蛋白質(zhì)結(jié)合.(8)選擇反義鏈并將其裝載到Ago1-Ago4中，并丟棄正義鏈.(9)成熟的RISC可以通過抑制mRNA翻譯、誘導(dǎo)mRNA在細胞質(zhì)P-體和/或GW-體中的螯合、促進mRNA降解和指導(dǎo)靶基因位點的轉(zhuǎn)錄基因沉默來調(diào)節(jié)基因表達.Argonaute、GW182和反義鏈對于RISC的mRNA沉默活性至關(guān)重要.TRBP和Dicer可以在反義鏈裝載后與成熟的RISC分離.與反義鏈的種子區(qū)域(從5ʹ端開始的第2-8個堿基)互補的mRNA即可受到RNAi的影響.(10)合成的siRNA通過胞吞作用進入細胞質(zhì)，隨后發(fā)生內(nèi)涵體逃逸.(11)siRNA隨后直接與胞質(zhì)RNAi酶(Dicer和TRBP)相互作用，(12)通過Dicer介導(dǎo)或非Dicer介導(dǎo)的途徑形成RLC(13)并進行鏈選擇以產(chǎn)生成熟的RISC.(14)siRNA反義鏈通常與單個靶標mRNA具有完全互補性，以誘導(dǎo)有效且靶向范圍窄的基因沉默.(15)Ago2對于RNAi療法尤其重要，因為它具有內(nèi)在的剪切活性，可以有效地切割mRNA靶標.圖中m7G為7-甲基鳥苷.
1.2RNA干擾的應(yīng)用
由于RNA干擾的有效性和選擇性，它已成為沉默哺乳動物細胞中特定基因表達的首選方法.通過RNA干擾特異性沉默治療，在病毒感染、癌癥、家族遺傳病和自身免疫病等方面有著廣泛的應(yīng)用[13].由一個或幾個基因的異常表達引起的各種人類疾病都適合使用基于RNA干擾干預(yù)的治療策略，包括顯性遺傳疾病、病毒感染、癌癥和自身免疫疾病等[14].首要的RNA干擾治療應(yīng)用是針對遺傳疾病的治療，如突變等位基因轉(zhuǎn)錄物中的單核苷酸多態(tài)性可用作RNA干擾的選擇性靶標.Miller等人在實驗中使用siRNA作為RNA干擾研究核心，siRNA僅直接選擇性地降解突變轉(zhuǎn)錄物，盡管突變型與野生型序列只有一個錯配，但實驗中野生型轉(zhuǎn)錄本仍可保持完整[15].RNA干擾也可用于抑制病毒感染.McCaffrey等人首次利用體內(nèi)RNA干擾治療乙肝，實驗中使用高壓尾靜脈注射共遞送乙型肝炎復(fù)制子和編碼抗乙肝病毒(HBV)的shRNA，利用其polIII表達體系來治療乙肝，可以實現(xiàn)肝細胞中99%的HBV核心抗原的敲除[16].除了上述應(yīng)用之外，將RNA干擾用于癌癥治療具有非常廣闊的前景，可以徹底改變這種破壞性疾病的治療方法.
在腫瘤的發(fā)生和后續(xù)發(fā)展過程中涉及到多種基因的非正常表達和功能異常化.而造成這些基因功能異�；袃蓚�原因：一是由于正�；虻倪^度表達造成的;二是由于正�；虬l(fā)生突變而產(chǎn)生的功能異常的等位基因，因此腫瘤在一定程度上也可被稱為基因疾病.近年來隨著對腫瘤致病機制的深入研究，以腫瘤細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵激酶為藥物篩選靶點成為抗腫瘤藥物研究的新途徑，通過這種途徑可以獲得高效、低毒及高特異性的新型靶向藥物.目前，正處于研究或臨床應(yīng)用的新型靶向藥物一般都屬于疾病基因或靶基因的抑制劑，其通過在腫瘤細胞中沉默相關(guān)高表達的疾病基因或靶基因，從而有效地抑制腫瘤生長.而RNA干擾能夠簡單高效地沉默靶基因的表達，因此利用RNA干擾可以起到與靶向藥物相同的作用.而且，靶向抑制劑主要直接作用于蛋白，但是通過這種方式可能會干擾其他蛋白的表達;而siRNA則主要作用于mRNA，其能夠特異性抑制靶基因的表達，作用位點專一，通常不影響正�；虮磉_，因此siRNA作為靶向藥物應(yīng)用時，會具有更好的選擇性及特異性.理論上，通過siRNA幾乎能夠抑制體內(nèi)任何基因的表達，使得siRNA比現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的小分子靶向藥物更具有治療和應(yīng)用潛力[17].
1.3siRNA藥物的優(yōu)勢
siRNA藥物由于其不同于其他藥物的獨特性質(zhì)，相較于其他藥物，在某些疾病治療上展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(圖2)，主要表現(xiàn)在以下方面：
第一，siRNA可以通過序列設(shè)計靶向不同的靶基因[18]，從而實現(xiàn)對不同疾病的治療;同時這種設(shè)計是快速的，并且具有高效的沉默效果.除此之外，siRNA的合成不需要細胞表達系統(tǒng)，不用像蛋白質(zhì)藥物需要經(jīng)過表達、純化等繁瑣的步驟;
第二，siRNA的沉默效果是瞬時的，并不會敲除靶蛋白的表達基因[19].因此，如果作為研究對象的目的基因是生存所必需的，或是想研究隨時間推移靶蛋白表達降低的影響，siRNA是非常合適的工具;
第三，siRNA的靶點特異性強.對于同一個家族的激酶而言，小分子抑制劑常會出現(xiàn)脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生副作用，而使用siRNA作為藥物可以通過序列的精確設(shè)計盡可能減少脫靶的產(chǎn)生;
最后，siRNA的效果容易被檢測.siRNA的作用機理簡單，通過直接降解靶基因的mRNA，達到降低靶基因表達的效果.故檢測降低效果時，可以通過qRT-PCR檢測mRNA的含量;也可以通過WesternBlot等方法直接檢測蛋白水平的表達量.而小分子抑制劑通常是通過結(jié)合蛋白的特定位點，影響蛋白的活性，但是靶基因本身的mRNA和蛋白量并沒有發(fā)生變化，需要嘗試其他方法才能檢測小分子的效果.
正是由于siRNA藥物表現(xiàn)出的一系列優(yōu)勢，近年來，siRNA藥物越來越受到重視，與其有關(guān)的研究也越來越多.
2siRNA納米遞送系統(tǒng)與上市藥物
2.1siRNA納米遞送系統(tǒng)
siRNA是一種很有前景的治療解決方案，通過轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控解決基因過表達或突變引起的多種病理狀況，如病毒感染、癌癥、遺傳疾病和自身免疫性疾病(如關(guān)節(jié)炎)[20].由于其特異性、適應(yīng)性和廣泛的靶向能力，它在多種疾病的個性化基因治療中也很有效.然而，裸siRNA在血流中不穩(wěn)定，除了具有免疫原性外，還不能有效地穿過細胞膜.因此，精確設(shè)計遞送系統(tǒng)對于充分發(fā)揮這種療法的潛力至關(guān)重要.
藥物遞送系統(tǒng)是用于靶向遞送和/或控制釋放治療劑的工程技術(shù).目前，將納米載體遞送技術(shù)與RNA干擾技術(shù)結(jié)合，已經(jīng)成為一種新型基因藥物遞送系統(tǒng)，這種體系能夠有效遞送siRNA進入人體.納米級尺寸的粒子可通過增強的滲透與滯留效應(yīng)，從而聚集在腫瘤細胞周圍.納米粒子的尺寸、形狀、表面性質(zhì)、剛性都會影響藥物對癌癥治療的效率.納米載體通常以納米粒、納米膠束、納米水凝膠和高聚物作為藥物或基因的載體，同時可在表面鍵合靶向性分子，如抗體、核酸適體、靶向肽或葉酸等，通過與細胞表面相互作用進入靶細胞.目前納米載體用來包載的基因主要包括:DNA、RNA(siRNA)、反義寡核苷酸藥物(antisenseoligodeoxynucleotides，AODNs)和microRNA等[21-22].
2.2siRNA納米藥物
自從2006年RNA干擾獲得諾貝爾獎后，過去的十幾年中，大型制藥公司已經(jīng)投入了數(shù)十億美元用于人類基因沉默治療的開發(fā).對于藥物開發(fā)人員而言，siRNA療法的潛力是不容忽視的.siRNA具有很強的藥效，功能多樣，能夠?qū)鹘y(tǒng)小分子藥物―無成藥性‖的蛋白質(zhì)編碼基因進行抑制，并且具有制備―可編程‖藥物的潛力，可以在不改變體內(nèi)藥代動力學(xué)的情況下實現(xiàn)重新靶向[12].siRNA療法的治療潛力是深遠的，許多基于siRNA的藥物正在開發(fā)中，用于治療從病毒感染、心血管疾病到遺傳性疾病與癌癥的各類病癥[23-25].利用siRNA的這些獨特特性，一些siRNA遞送系統(tǒng)最近已進入臨床試驗階段(表1)，并作為一種非常有效和有前景的癌癥治療方法而被研究者廣泛研究.藥物開發(fā)過程極其艱巨，旨在克服復(fù)雜的生理障礙，有效、安全地將siRNA遞送到所需的組織和細胞，以及增強siRNA的穩(wěn)定性與特異性，降低其潛在脫靶效應(yīng)[26].
2018年8月標志著RNA干擾治療的新紀元，美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)批準了首個基于RNA干擾的藥物Onpattro(Patisiran)[12]，由美國Alnylam制藥公司(AlnylamPharmaceuticals)研發(fā)(表2).Patisiran的批準為醫(yī)療需求未得到滿足的遺傳性運甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hereditarytransthyretin-mediatedamyloidosis，hATTR)患者帶來了新希望，并預(yù)示了RNA干擾治療領(lǐng)域的新時代.2019年11月20日，Alnylam公司的第二種RNA干擾藥物Givlaari(Givosiran)獲得FDA批準[27-28].一年后的11月23日，該公司的第三種藥物Oxlumo(Lumasiran)獲得批準[29].如今，針對肝臟，腎臟和眼部適應(yīng)癥的多種候選藥物正在I、II和III期臨床試驗中，并且針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)和其他非肝組織的研究性新藥(investigationalnewdrug，IND)應(yīng)用有望在未來兩年實現(xiàn).在接下來的10年中，隨著RNA干擾途徑新功能的發(fā)現(xiàn)、具有增強的特異性和藥效的先進RNA干擾負載策略的開發(fā)，以及全身和局部RNA干擾遞送方法的持續(xù)創(chuàng)新，RNA干擾領(lǐng)域新的突破性療法將會不斷涌現(xiàn).
Patisiran是這三種上市藥物中較典型的siRNA納米遞送系統(tǒng).2018年8月10日，F(xiàn)DA批準了作用于肝臟的siRNA藥物Patisiran(Onpattro;Alnylam制藥)[12].Patisiran(也稱為ALN-TTR02)是用于治療運甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)淀粉樣變性的siRNA脂質(zhì)納米顆粒(lipidnanoparticle，LNP).hATTR是一種罕見的、遺傳性的、威脅生命的神經(jīng)退行性疾病，由TTR淀粉樣蛋白沉積在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道和其他器官中導(dǎo)致.患者患有進行性神經(jīng)病、心肌病、行動障礙和其他各種衰弱的癥狀，診斷后中位生存期為5至15年.
大多數(shù)TTR蛋白在肝臟中產(chǎn)生.TTR中有超過120個突變可引起hATTR.在開發(fā)Patisiran之前，藥物治療的選擇僅限于將TTR四聚體穩(wěn)定在其天然構(gòu)象的小分子藥物.盡管這些方法可以減慢疾病的進展，但是仍然迫切需要更有效的治療選擇.
PatisiransiRNA(ALN-18328)通過沉默肝細胞中的野生型和突變型TTRmRNA來降低TTR蛋白的血清水平.為了對TTRmRNA變體實現(xiàn)廣泛的沉默活性，反義鏈靶向mRNA的3′非翻譯區(qū)，這段序列據(jù)推測在患者人群中變異性較小.與臨床開發(fā)中的大多數(shù)siRNA不同，ALN-18328并非經(jīng)過完全修飾、代謝穩(wěn)定的siRNA，并且沒有靶向配體來增強肝細胞的攝取,而是通過將ALN-18328封裝在用于肝細胞攝取的固體脂質(zhì)納米粒(LNP)中來實現(xiàn)遞送(圖3).Patisiran由與脂質(zhì)賦形劑復(fù)合的siRNA組成.這些成分在酸性pH值下組裝成LNP，并每3周(q3w)靜脈注射一次，劑量為0.3mg/kg，siRNA靶向TTR基因的3ʹ非翻譯區(qū)(untranslatedregion，UTR)，該基因編碼運甲狀腺素蛋白，以沉默所有可能存在編碼區(qū)突變的mRNA.RNAi沉默導(dǎo)致循環(huán)TTR蛋白含量持續(xù)減少>70%，有效阻止TTR淀粉樣蛋白的沉積.對于圖中的siRNA，'m'=2ʹ-O-甲基修飾堿基，'r'=RNA，'d'=DNA.
在臨床上測試了兩代LNP制劑：ALN-TTR01和ALN-TTR02.ALN-TTR02(現(xiàn)在稱為Patisiran)是一種―第二代‖聚乙二醇化LNP，包含膽固醇、極性脂質(zhì)(distearoylphosphatidylcholine，DSPC)、聚乙二醇脂質(zhì)(PEG2000-C-DMG)和可電離的氨基脂質(zhì)(DLin-MC3-DMA)，在pH值為7時呈中性，但在酸性pH值下(最佳pKa為6.44)變?yōu)殛栯x子.siRNA-LNPs通過在酸性pH下(當(dāng)DLin-MC3-DMA為陽離子時)siRNA和脂質(zhì)賦形劑之間的靜電相互作用組裝.組裝后，LNP表面上的PEG2000脂質(zhì)在儲存過程中保持顆粒穩(wěn)定性.在全身循環(huán)中，PEG2000-C-DMG丟失并被血清蛋白，尤其是載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)取代，后者與摻入LNP脂質(zhì)基質(zhì)的膽固醇分子相互作用.在肝臟中，肝細胞吸收被ApoE覆蓋的LNPs，然后將其發(fā)送至內(nèi)涵體，在內(nèi)涵體的酸性pH下引起氨基脂質(zhì)成分的再離子化，從而導(dǎo)致顆粒分解.解體的脂質(zhì)小球(借助DLin-MC3-DMA展開的脂質(zhì)尾部構(gòu)型幫助)與內(nèi)涵體膜之間發(fā)生靜電和疏水相互作用，從而幫助siRNA逃逸到細胞質(zhì)中.與使用較早的可離子化脂質(zhì)(DLin-DMA)的ALN-TTR01相比，Patisiran在體內(nèi)的效力提高了十倍以上.
Patisiran的III期、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(APOLLO)于2013年12月開始招募，共招募了225例hATTR多發(fā)性神經(jīng)病患者.在研究過程中，一些患者接受了Patisiran，并將其結(jié)果與接受安慰劑的患者進行了比較.18個月后，接受Patisiran治療的患者TTR蛋白平均降低了84%.從研究開始到第18個月，與服用安慰劑的患者相比，接受Patisiran的患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量顯著改善.在接受Patisiran治療的患者中：超過一半(56%)的人從研究開始就表現(xiàn)出神經(jīng)功能的改善，而接受安慰劑的人中僅有4%;超過一半(51%)的人從研究開始就表明生活質(zhì)量得到了改善，而接受安慰劑的人中僅有10%;對于神經(jīng)功能未改善的患者，與接受安慰劑的患者相比，神經(jīng)病變的進展得到減緩.
2.3siRNA藥物臨床開發(fā)中的困難
siRNA藥物臨床開發(fā)的進步，促進了siRNA藥物開發(fā)過程的日益成熟.但其中遇到的許多挫折，也使藥物開發(fā)過程更加復(fù)雜.從中吸取的主要經(jīng)驗教訓(xùn)包括，使用正確的動物模型來預(yù)測藥物安全性和藥物活性;使賦形劑具有盡可能低的復(fù)雜性和毒性，以簡化其制造、儲存和臨床測試過程;降低發(fā)生重大不良反應(yīng)的風(fēng)險[12].使用正確的體外和體內(nèi)模型準確預(yù)測藥物毒性和效力至關(guān)重要.不同的模式生物對寡核苷酸和賦形劑可能有不同的反應(yīng).RNAi藥物的一個特殊問題是，它們的毒性和活性在很大程度上取決于動物模型轉(zhuǎn)錄組中存在或缺失的序列.在小鼠中不會引起脫靶效應(yīng)的siRNA很可能在人類中具有無法忍受的脫靶RNAi活性.相反，在沉默小鼠基因方面效果良好的siRNA可能對人類基因幾乎沒有活性.
除此之外，需要考慮的重要因素是賦形劑(如納米顆粒、聚合物、肽和蛋白質(zhì))的復(fù)雜性、均一性、穩(wěn)定性、遞送效率和毒性.脂質(zhì)體和聚合物納米顆粒已被廣泛用于提高siRNA的穩(wěn)定性并改善藥代動力學(xué)特性，但它們?nèi)匀幻媾R一些生理屏障而導(dǎo)致遞送效率降低，同時其規(guī)�；圃炀哂泻艽筇魬�(zhàn)性，并且所得產(chǎn)品通常在顆粒組成、顆粒特性和載藥量方面具有一定程度的異質(zhì)性，從而更難以在臨床開發(fā)過程中建立治療窗口.此外，顆粒在儲存或給藥后會變得不穩(wěn)定，并釋放分解產(chǎn)物，從而導(dǎo)致難以追蹤的毒性.同樣，盡管內(nèi)涵體溶解賦形劑，如蜂毒肽，可以顯著改善RNAi試劑的內(nèi)涵體逃逸，但它們也可能具有潛在的毒性.2016年，Arrowhead報告說，他們的EX1賦形劑是一種修飾以聚乙二醇的GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)偶聯(lián)的蜂毒肽樣內(nèi)涵體溶解肽，但是在安全性研究中，以高劑量給藥時導(dǎo)致了幾種非人類靈長類動物的死亡.盡管試驗動物死亡的確切原因尚未披露，但使用EX1的三種藥物——ARC-520、ARC-521和ARC-AAT——的臨床開發(fā)已停止，盡管它們的初步臨床試驗結(jié)果頗具前景.——論文作者：張瓊丹1)#，陳朝霞1)#，李芾瑤1)#，張宇1)**
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