發(fā)布時間：2020-03-25所屬分類：醫(yī)學論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：急性肺損傷(Au)/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)是全身炎性反應綜合征在肺部的表現(xiàn)，炎癥失控是病變的本質，炎性介質啟動了ALI的發(fā)生。Au時常有重癥腎上腺皮質功能不全，補充外源性糖皮質激素(GC)可糾正內源性GC的代謝異常，并可通過其受體介導的對多種信號
摘要：急性肺損傷(Au)/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)是全身炎性反應綜合征在肺部的表現(xiàn)，炎癥失控是病變的本質，炎性介質啟動了ALI的發(fā)生。Au時常有重癥腎上腺皮質功能不全，補充外源性糖皮質激素(GC)可糾正內源性GC的代謝異常，并可通過其受體介導的對多種信號通路的多效性表達，抑制多種細胞因子的轉錄，減少炎性介質的釋放而發(fā)揮抗炎、免疫抑制的作用。近年來國內外使用GC治療ALI的經(jīng)驗表明，“早期使用，中小劑量，延長時間，逐漸減量”的用藥方案可望縮短病程，改善患者預后，但其確切的療效有待于進一步系統(tǒng)研究證實。
關鍵詞：急性肺損傷;成人呼吸窘迫綜合征;全身炎性反應綜合征;糖皮質激素
糖皮質激素(glucocorticoid，GC)因其抗炎和免疫抑制特性而被廣泛應用于臨床重癥的治療，但治療急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)/成人呼吸窘迫綜合征(adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS)則褒貶不一。隨著人們對糖皮激素受體(glucocorticoidreceptor，GR)研究的深入及對重癥相關性腎上腺皮質功能不全理解的加深，發(fā)現(xiàn)ALI存在著內源性皮質激素生產(chǎn)不足、利用不當、活性不足和激素抵抗等特點，補充外源性皮質激素可抑制核因子KB(nuclearfactorkappaB，NF.KB)的活性及KB抑制因子的降解，減少炎性細胞因子的釋放，但用藥時機、使用劑量、持續(xù)時間仍有爭議。在復習國內外相關文獻的基礎上，現(xiàn)就GC對ALI治療的作用機制及其應用現(xiàn)狀進行綜述。
1GC及其受體
GC是由腎上腺皮質束狀帶分泌的一種代謝調節(jié)激素。在血漿中GC大部分以皮質類固醇結合球蛋白的形式存在，少部分處于游離狀態(tài)的GC可穿過細胞膜進入細胞質與特異性GR結合，結合后GR的構象發(fā)生改變再進入細胞核。在細胞核中，激活的GR與DNA上的GC調節(jié)成分結合，轉變成活性GC-GR復合物，激活免疫活性，抑制了核因子KB的活性及核因子KB抑制蛋白的降解，調控蛋白mRNA的轉錄水平，減少了炎性細胞因子的生成¨。GR屬于核激素受體超家族成員，有GRol和GRI3兩種受體形式，GC主要通過與GRa的結合發(fā)揮生理藥理作用。GRI3不能與氫化可的松結合，但卻可以與細胞內的GC反應元件結合。研究發(fā)現(xiàn)，GRI3對GR僅功能具有拮抗作用，GR{3可能是GRot的內源性抑制因子，對GC的生理及藥理效應發(fā)揮負向調節(jié)作用]。
2ALI中炎性介質與相對腎上腺皮質功能不全
嚴重感染創(chuàng)傷時，炎性介質會大量釋放，在炎性介質和趨化因子的作用下，多形核白細胞在肺毛細血管內聚集黏附、移出血管、趨化游走至炎性病灶，進行吞噬、脫顆粒、呼吸爆發(fā)等反應，釋放溶酶體酶、氧自由基和蛋白分解酶等物質，損傷肺組織，然后藉肺泡上皮脫屑而移至肺泡腔。經(jīng)刺激而激活的肺泡巨噬細胞也釋放白細胞介素1(interleukin一1，IL一1)、腫瘤壞死因子OL和IL一8等促使多形核白細胞在肺內趨化和聚集啟動ALI的發(fā)生。NF-KB是一種具有轉錄激活功能的蛋白質，可在炎癥部位高度表達，革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分脂多糖可通過NF—KB途徑，放大機體炎性反應，NF.KB的活化參與了ALI的發(fā)病過程。NF—KB與GR互為生理拮抗，NF—KB是免疫反應的激活因子，而GR是免疫反應的抑制因子，GC在一些細胞內可以通過上調核因子KB抑制蛋白OL基因而抑制NF.KB的活性;GC還可抑制NF.KB的活性及KB抑制因子的降解，從而抑制多種細胞因子的轉錄，使炎性細胞因子在ARDS中的釋放減少。
1991年，Rothwell等最先提出相對腎上腺皮質功能不全的概念，相對腎上腺皮質功能不全被認為是處于嚴重應激狀態(tài)下患者血皮質激素水平升高，但仍不能滿足機體應激需要的腎上腺皮質功能失代償?shù)臓顟B(tài)，而感染是引起腎上腺皮質功能不全的常見原因。ALI時由于大量細胞因子釋放，激活下丘腦.腺垂體一腎上腺皮質軸，使皮質激素分泌失去正常的晝夜節(jié)律變化，或由于促炎介質的大量生成，導致全身或組織出現(xiàn)特異性皮質激素拮抗引起過度免疫調節(jié)，使正常的腎上腺應激水平和升高的皮質激素難以控制炎性反應。2008年Marik等提出了重癥相關性腎上腺皮質功能不全(criticalillness—Fe—latedcorticosteroidinsuficiency，CIRCI)的概念，涉及皮質激素的產(chǎn)生不足及利用不當兩個方面。其本質是皮質激素活性不足，使炎癥轉錄因子下調，其中GC抵抗也起了重要作用。CIRCI是由于過度炎性免疫反應所致，低血壓時液體療法無效，常需要使用血管活性藥物，故ICU患者有前述表現(xiàn)者要考慮到有CIRCI之可能。上述表明，無論是腎上腺皮質激素絕對不足還是相對缺乏，無論是活性不足還是利用不當，危重患者補充外源性皮質激素是有堅實的理論根據(jù)的。
3GC應用時機與劑量
從理論上來說，GC可通過抑制中性粒細胞活化，成纖維細胞增殖及膠原沉積來終止重癥或頑固性ALI/ARDS的進展l9J，只要實施對感染的嚴格監(jiān)測，不會增加感染的風險¨“j。然而，多中心隨機雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量GC對ALI有害無益，在ALL/ARDS早期，短期應用大劑量GC組相關并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于對照組，個別研究甚至發(fā)現(xiàn)GC治療組病死率高于對照組¨。。有資料表明，Au/ARDS早期(第1～3天)，支氣管肺泡灌洗液中抗炎介質(IL.1B、IL-6和IL.10)水平可達到峰值，這是ALI/ARDS早期限制肺部過度強烈炎性反應的重要機制，而早期大劑量短療程應用GC，可破壞早期炎癥抑制和促炎因子之間的平衡，加重了肺部炎性反應。
2009年，Meduri等通過實驗發(fā)現(xiàn)全身性炎癥的進展或緩解與ARDS的進展或緩解有明確的因果關系。進展性ARDS患者，在細胞水平上，雖然血中皮質激素水平較高，但GC缺乏，介導的炎性細胞因子和趨化因子轉錄下調，與緩解性ARDS患者相比，進展性ARDS患者全身及肺泡灌洗液中炎性細胞因子及趨化因子、肺泡.毛細血管膜通透性及纖維化標志物均持續(xù)升高。在組織水平上，持續(xù)產(chǎn)生的炎性介質導致組織損傷、血管內外凝血、間質細胞增殖，所有這一切導致肺修復不良及肺外器官功能不全。他們發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低到中等劑量的GC療法可促進炎性細胞因子轉錄的下調，可明顯降低全身性炎性反應的標志物，改善肺及肺外器官功能障礙評分，縮短ICU停留時間及機械通氣時間。
相關期刊推薦：《中國醫(yī)藥指南》雜志是經(jīng)國家新聞出版總署和國家科學技術部正式批準的國家級學術類綜合醫(yī)學期刊，2003年創(chuàng)刊。大16開，旬刊。刊載醫(yī)學臨床領域的理論與實踐新進展、新成果，是廣大醫(yī)藥是廣大醫(yī)藥工作者發(fā)表論文的學術平臺。期刊欄目有：論著、專題論述、臨床研究、醫(yī)藥論壇、實踐探索、學術爭鳴、醫(yī)學長廊、護理專欄等。
Meduri等¨”先后進行ARDS后期(機械通氣治療后7d)GC治療，證實小劑量GC[甲潑尼龍2ms/(kg·d)，10-14d;1ms/(kg·d)，15-21d]可改善肺損傷指數(shù)和氧和指數(shù)(PaO/FiO：)，降低多臟器功能不全的發(fā)生率，提高了脫機拔管的成功率和生存率。Tang等¨通過檢閱國際上用甲潑尼龍治療ALI/ARDS的研究資料發(fā)現(xiàn)，0.5～2.5ms/(kg·d)劑量的甲潑尼龍可延長脫機時間，縮短ICU停留時間，改善多臟器功能不全綜合征的評分、肺損傷指數(shù)及PaO/FiO，可降低病死率和發(fā)病率，并不增加感染、神經(jīng)肌肉疾病等并發(fā)癥。Wang等¨選用80只Wistar大鼠隨機分為4組進行試驗，認為小劑量地塞米松可減輕內毒素鼠肺部炎癥及纖維化，可能通過GR水平的上調，促進GR蛋白的核轉位而增加了毒素鼠肺GR的表達。Meduri等主張甲潑尼龍持續(xù)應用，在ARDS早期初始量應用1ms/(kg·d)，對難治j生ARDS，應用甲潑尼龍2ms/(kg·d)，具體方案見表1和表2。為防血糖變化，應以液體輸注。為明確有無感染，特別是無發(fā)熱性感染，應實施對感染的嚴格監(jiān)測。Marik等最近評估了8例ARDS患者使用GC的效果，主張延長甲潑尼龍使用時問，ARDS早期甲潑尼龍1ms/(kg·d)，7～9d后若癥狀不改善可增加2ms/(kg·d)，認為該治療方案可顯著降低死亡風險，且費用低，療效高，若施以相應的預防措施具有較低的治療風險。Diaz等¨認為GC應用于治療失敗嚴重威脅生命的低氧血癥患者，甲潑尼龍的用量應為1m(kg·d)，對發(fā)病14d后，需要或可能需要神經(jīng)肌肉麻醉劑的患者不再使用GC。盡管理想的持續(xù)治療時間仍不清楚，但治療3d癥狀不改善者可終止治療，若癥狀改善應延長治療時間。盡管有些學者認為激素停藥太快會導致炎癥反跳脫機失敗，但7d的治療足以改善缺氧狀態(tài)。他們建議在延長治療時間時，應對每位患者權衡利弊，實施嚴格的感染監(jiān)測，適當治療潛在的感染。
4小結
在Au時，炎性細胞因子過度產(chǎn)生，降低了GC與GR的親和力，使靶器官產(chǎn)生GC抵抗，引起過度免疫調節(jié)，使正常的腎上腺應激水平和升高的皮質激素不足以控制炎性反應，引發(fā)CIRCI。同時GR下調使GC與GR結合的機會減少，導致活性GC—GR復合物減少，胞核中NF.KB的活性增高，進一步刺激了炎性細胞因子mRNA的轉錄，造成IL一1、IL-6、腫瘤壞死因子等大量釋放，致使內源性GC無法調節(jié)宿主防御反應。補充外源性GC，可補償靶器官對內源性皮質激素的無力反應。外源性GC可通過GR介導抑制NF.KB的活性及核因子KB抑制蛋白僅的降解，從而阻止NF.KB與炎性反應控制基因上的KB位點結合，減少炎性細胞因子的生成。晚期可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，延緩纖維化的形成。但使用GC不可忽視其嚴重的不良反應，我國2006版《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷治療指南》不推薦常規(guī)應用GC預防和治療ARDS，但對于過敏原因導致的ARDS患者，感染性休克并發(fā)ARDS的患者如合并腎上腺皮質功能不全，可考慮應用替代劑量的GC【22J。目前認為ALI/ARDS常規(guī)治療難以奏效或效果不佳時，可不失時機地應用GC，“早期、中小劑量、延長時間、逐漸減量”是備受國內外推崇的方案，但其合理性和有效性尚待進一步在實踐中證實，在應用時機、使用劑量、持續(xù)時間上還要進一步研究完善。
SCISSCIAHCI
